Troponina Alta Dopo Intervento Cardiochirurgico: Cause Sorprendenti e Implicazioni Cruciali da Conoscere

Un aumento dei livelli plasmatici delle troponine cardiache è un fenomeno abbastanza comune nell’immediato post-operatorio degli interventi di chirurgia maggiore. Sebbene nella maggior parte dei casi non si associ a segni e sintomi di ischemia, gli studi clinici più recenti dimostrano come costituisca comunque un fattore di rischio per l’insorgenza di complicanze cardiocircolatorie e cerebrovascolari gravi e per l’incremento della mortalità a lungo termine per qualsiasi causa e come possa essere annoverato tra gli indicatori di un decorso sfavorevole anche in pazienti asintomatici.

Troponine: Cosa Sono e Perché Sono Importanti

Enzimi di natura proteica presenti nel tessuto muscolare striato scheletrico e in quello liscio cardiaco, le troponine sono un gruppo di proteine coinvolte nella regolazione della contrazione muscolare che permette il movimento. Esse controllano l'interazione calcio mediata di actina e miosina (miofibrille muscolari). Le troponine sono classificate in tre subunità molecolari: TnC (Troponina C), TnT (Troponina T) e TnI (Troponina I).

La troponina C si lega agli ioni calcio.
La troponina T si lega alla tropomiosina.
Mentre la troponina TnC è espressa sia dal muscolo cardiaco che da quello scheletrico, la TnI e la TnT sono troponine cardiache specifiche del cuore.

Le troponine cardiache sono isoforme specifiche del cuore e, normalmente, sono presenti nel sangue in quantità molto piccole. Le troponine cardiache sono particolari isoforme presenti esclusivamente nei miociti cardiaci. TnI (Troponina I). Di queste, solo la TnI e la TnT sono isoforme specifiche per i cardiomiociti e vengono rilasciate nel sangue solo in seguito a determinati danni (es. La misura della troponina consente di capire se il paziente ha avuto un infarto o un altro danno cardiaco.

Valori di riferimento delle troponine

La Troponina T ha una concentrazione plasmatica normale di 0,2 mg/l. Il valore normale di riferimento per la Troponina I è di 0,1 mg/l. Valori di troponina inferiore al range cut-off del laboratorio di analisi sono considerati fisiologici.

Le evidenze scientifiche dimostrano che, a prescindere dalla patologia principale di cui soffrono, i pazienti con valori elevati di troponina sono maggiormente a rischio di eventi cardiaci maggiori ed altri possibili esiti sia nel breve che nel lungo termine. L'analisi della concentrazione plasmatica di questi enzimi cardiaci specifici consente di valutare pertanto lo stato di salute del cuore.

Cause dell'Aumento della Troponina Dopo Chirurgia

Nella cellula muscolare (cardiomiocita) le troponine si trovano prevalentemente in forma legata, il cosiddetto complesso troponinico. Esse vengono rilasciate nel sangue da parte del tessuto miocardico soltanto in seguito a determinati eventi o insulti che causano un danno cardiaco o un'importante sofferenza del cuore. Raggiunto il picco dopo 4-24 ore, rimangono elevate per 1-3 settimane.

Il rilascio dei biomarcatori associati alla necrosi del miocardio da parte dei miociti e del miocardio intatto è comunemente valutato nella diagnosi del possibile infarto acuto del miocardio; concentrazioni superiori al novantanovesimo centile sono infatti considerate rivelatrici di una necrosi dei miociti.

Va detto comunque che molte di queste condizioni hanno ripercussioni importanti anche a livello cardiaco, il che giustifica il rialzo di markers così sensibili e specifici. Anche uno sforzo fisico particolarmente intenso, come quello a cui si sottopongono i maratoneti o i triatleti, può accompagnarsi a un rialzo significativo delle troponine cardiache nel siero.

Esistono molte condizioni cliniche, cardiache ed extracardiache in grado di produrre danno miocardico senza alcuna evidenza clinica di ischemia miocardica acuta.

Fattori che influenzano i livelli di troponina

Tachicardia severa.
Interventi di cardiochirurgia.
Traumi.

Misurazione e Interpretazione della Troponina

Il dosaggio della troponina viene effettuato su un campione di sangue, prelevato da una vena del braccio. Il parametro viene misurato 2-3 volte in un lasso di tempo che va dalle 12 alle 16 ore dall'insorgenza del dolore toracico o degli altri sintomi associati a un attacco cardiaco. Generalmente, non è richiesta alcuna preparazione da parte del paziente.

Se le concentrazioni del parametro sono significativamente elevate e l'incremento si riscontra in una serie di test fatti in ore diverse, allora è probabile che il paziente abbia avuto un infarto o altri danni cardiaci. In caso di infarto miocardico, la Troponina T (una delle tre subunità che compongono la troponina) inizia ad aumentare nel siero dopo poche ore, raggiunge valori massimi verso la diciottesima ora dall'insorgenza del dolore e rimane elevata fino a circa 14 giorni.

I metodi per hs-cTnI e hs-cTnT sono raccomandati dalle più recenti linee guida internazionali come metodi di laboratorio gold standard per rilevare il danno miocardico e diagnosticare l’infarto del miocardio (49,67-70). Il documento pubblicato nel 2018 dall’American Association for Clinical Chemistry e dalla IFCC (67) stabilisce i due criteri fondamentali che definiscono i metodi ad alta sensibilità per la misura di hs-cTnI e hs-cTnT.

Troponina T ad alta sensibilità (hsTnT)

La troponina T - misurabile con un test ad alta sensibilità (hsTnT) dopo un intervento chirurgico non cardiaco - è un marcatore predittivo efficace per identificare i pazienti con danno miocardico e aumentato rischio di morte precoce.

I ricercatori hanno misurato la troponina T con il test hsTnT nell’arco di tempo compreso tra le prime 6 e 12 ore dopo l’intervento e nei seguenti tre giorni. Si è così dapprima dimostrato che complessivamente l’1,4% dei pazienti è morto durante i primi 30 giorni dopo l’intervento.

In particolare si è visto che i pazienti con livelli massimi di hsTnT <5 ng / L (considerato normale) avevano un rischio dello 0,1% di morire entro 30 giorni, mentre i pazienti con livelli massimi hsTnT tra 20 ng / L a meno di 65 ng / L avevano un rischio triplicato di morire entro 30 giorni (18,6%), così come un rischio di morte assoluto del 3% a 30 giorni. E ancora i pazienti con picco del livello hsTnT tra 65 ng / L e <1000 ng / L avevano un rischio 9,1% di morire entro 30 giorni, mentre quelli con picco pari o superiore a 1000 ng / L avevano un rischio del 29,6% di mortalità a 30 giorni.

Gestione Perioperatoria e Rischio Cardiovascolare

I pazienti che si sottopongono ad interventi di chirurgia maggiore extra-cardiaca hanno un sostanziale rischio di sviluppare eventi cardiovascolari durante la fase peri-operatoria (1-7). Questi eventi costituiscono ancora un problema significativo nei pazienti che si sottopongono a chirurgia non cardiaca, nonostante negli ultimi 30 anni se ne sia osservata una diminuzione (8-11).

Complessivamente poco meno del 10% dei pazienti è andato incontro a uno degli esiti considerati nei 30 giorni seguenti l’intervento: 120 (9,3%) hanno presentato una sintomatologia cardiocircolatoria grave acuta e 14 (1,1%) sono deceduti. Nella maggior parte dei casi un’elevazione dei livelli di troponina indicativa di danno miocardico è stata riscontrata entro il secondo giorno post-operatorio.

Linee guida e raccomandazioni

Tanto che le principali linee guida relative alla gestione perioperatoria ne raccomandano lo screening. Ciò che tuttavia manca in letteratura è la determinazione di valori cut-off delle troponine per l’interpretazione dei livelli sierici riscontrati, la definizione della corretta tempistica dei dosaggi e l’indicazione di una strategia standard per la stratificazione dei pazienti.

Le linee guida ESC/ ESA del 2014 hanno affermato che la misura pre-operatoria dei NP non dovrebbe essere universalmente raccomandata per la stratificazione del rischio in tutti i pazienti che devono essere sottoposti ad un intervento di chirurgia maggiore extra-cardiaca , ma può essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio (8).

Le linee guida ESC/ESA del 2014 affermavano che la misura di cTnI e cTnT può essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio, prima e 48-72 ore dopo un intervento chirurgico maggiore, per rilevare un danno miocardico (8).

Le linee guida del 2017 a cura della Canadian Cardiovascular Society hanno raccomandato la misura dei peptidi natriuretici (NP) cardiaci (peptide natriuretico cerebrale, BNP o frammento N-terminale del proBNP, NT-proBNP) prima dell’intervento chirurgico per migliorare la stima del rischio cardiaco peri-operatorio (13).

Peptidi Natriuretici (NP) cardiaci

I NP cardiaci sono ormoni prodotti e secreti in misura maggiore dal cuore rispetto ad altri organi (43,46,51). Le linee guida internazionali raccomandano la misura di BNP/NT-proBNP per la diagnosi, la stratificazione del rischio e il monitoraggio di pazienti con scompenso cardiaco acuto e cronico (47,54).

È importante puntualizzare che l’aumento di BNP/NT-proBNP non fornisce una informazione specifica in grado di differenziare i singoli meccanismi di stress che agiscono nel singolo paziente (51,60-62). I clinici dovrebbero essere informati dagli esperti di Medicina di Laboratorio e quindi prendere in considerazione alcune criticità per una corretta interpretazione delle variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di BNP/NT-proBNP (43,44,46,51).

In particolare, i valori dovrebbero essere interpretati in base a sesso, età, indice di massa corporea, comorbidità e terapie in atto (43,47,60-62). Inoltre, la malattia renale può influenzare significativamente la clearance dei peptidi aumentandone i livelli circolanti (60,61).

Troponina e Rischio di Mortalità

L’aumento peri-operatorio della troponina era significativamente associato a mortalità per tutte le cause (OR: 2,6; 95%CI: 1,5-4,6; p<0,001) e complicanze cardiache (OR: 7,4; 95%CI: 3,5-15,8; p<0,001) (39). Livelli maggiori di cTn sono stati associati ad una malattia coronarica pre-esistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, ictus ed infarto del miocardio pregressi (39).

Recentemente, Lowe et al. (39) hanno valutato l’utilità dell’aumento peri-operatorio della cTn come indicatore prognostico di mortalità e morbilità cardiaca nei pazienti sottoposti a chirurgia per fratture del collo del femore (52,53). Questa meta-analisi ha incluso 11 studi con un totale di 1 363 pazienti (età media 83 anni, 351 uomini e 904 donne) (39).

Potenziali Interferenze nella Misurazione

Alcune proteine e peptidi circolanti possono influenzare direttamente il legame dei NP e delle cTn con gli anticorpi specifici utilizzati dai metodi di misura immunometrici, interferendo, quindi, nei risultati. Come discusso in dettaglio in precenti articoli (43-45,58-60), questa interferenza diventa più consistente quando le concentrazioni molari di diverse sostanze in grado di legarsi agli anticorpi monoclonali utilizzati dai sistemi immunometrici, aumentano rispetto a quelle dei biomarcatori cardicaci.

Inoltre, la determinazione di cTnI e cTnT con metodi immunometrici può essere influenzata dal legame di queste due troponine cardiache con la troponina C, con alcune proteine tissutali o plasmatiche, ed anche con anticorpi eterofili o autoanticorpi, soprattutto quando si formano macro-complessi (58,59).