Scopri Quali Esami del Sangue Sono Essenziali per Diagnosticare la Trombosi Venosa

La coagulazione del sangue è un processo fisiologico fondamentale per la nostra sopravvivenza, in quanto permette di evitare emorragie. Tuttavia, in alcuni casi, se questi valori sono fuori dalla norma, si possono riscontare diverse problematiche per il nostro organismo.

Cos'è la Trombosi?

La trombosi (dal greco θρόμβωσις: «aggregato o trombo») è una condizione clinica caratterizzata dalla formazione di trombi all'interno dei vasi sanguigni, che ostacolano la normale circolazione del sangue. A seconda della sede coinvolta possiamo distinguere:

Trombosi venose, che possono coinvolgere un vaso venoso superficiale dell’arto inferiore associate spesso all’insufficienza venosa in presenza di varici (flebotrombosi) il circolo venoso profondo (trombosi venosa profonda TVP) o il circolo polmonare (tromboembolia polmonare TEP);
Trombosi arteriose, che generalmente coinvolgono un’arteria possono essere l’evoluzione di una malattia aterosclerotica (trombosi su placca: meccanismo emodinamico) o la causa di evento embolico a partenza dal cuore come nelle aritmie quali la fibrillazione atriale (meccanismo emodinamico).

In entrambi i casi le conseguenze possono essere: l’infarto nel miocardio, l’ictus cerebrale, o altre severe malattie cardiovascolari che rappresentano la seconda causa di morte nei paesi industrializzati e la prima causa di invalidità.

Cause e Fattori di Rischio

Quasi sempre alla base di una trombosi arteriosa e/o venosa vi è una predisposizione eredo-familiare o genetica sul quale possono agire alcuni fattori di rischio. Tra i principali fattori di rischio possiamo ricordare:

Fattori di rischio per la trombosi venosa profonda quali la sedentarietà, il fumo da sigaretta, l’obesità, l’allettamento prolungato, interventi chirurgici protesici ortopedici, la gravidanza, l’impiego di alcuni farmaci quali estro-progestinici;
Fattori di rischio per la trombosi arteriosa (infarto, ictus) quali l’età avanzata, il genere maschile, il diabete mellito, l'ipertensione arteriosa, la dislipidemia e altri.

Sintomi della Trombosi

Per quanto riguarda le trombosi venose profonde degli arti inferiori la sintomatologia è spesso aspecifica caratterizzata da dolore e gonfiore dell’arto ma nella maggior parte dei casi il paziente è asintomatico e la diagnosi è unicamente ecografica, mediante ecocolordoppler venoso degli arti inferiori.

In alcuni casi la trombosi venosa profonda esordisce invece come tromboembolia polmonare TEP con dolore toracico e dispnea o in casi di embolia massiva con esito fatale. Nei casi di episodi trombotici senza sintomi le manifestazioni tardive posso essere: la sindrome post-flebitica degli arti inferiori o cuore polmonare cronico da ipertensione polmonare.

Per quanto riguarda le trombosi arteriose ricordiamo l’infarto del miocardio, l’ictus cerebrale, l’ischemia acuta di un arto o l’ischemia intestinale.

Diagnosi della Trombosi

La diagnosi di trombosi venosa profonda viene effettuata attraverso una visita specialistica di Chirurgia Vascolare corredato di un esame ecocolordoppler venoso degli arti inferiori. Nei casi di dubbia tromboembolia polmonare è necessario eseguire a scopo diagnostico e terapeutico anche l’angioTC del torace.

Esami del Sangue per la Coagulazione

Gli esami per la coagulazione sono vari e misurano diversi parametri per valutare il processo di coagulazione.

PT (Tempo di Protrombina)

Il PT, o Tempo di Protrombina, è un esame della coagulazione che misura quanto tempo impiega il sangue a coagulare. La protrombina è una proteina prodotta dal fegato e presente nel sangue, che gioca un ruolo chiave nella coagulazione. Questo test è particolarmente importante per i pazienti che assumono farmaci anticoagulanti come la warfarina.

aPTT (Tempo di Tromboplastina Parziale Attivata)

L’Activated Partial Thromboplastin Time, invece, include un ulteriore passaggio di attivazione. Valutano l’efficacia della via intrinseca e della via comune della coagulazione. Per questo motivo il tempo rilevato dall’aPTT è più breve rispetto a quello del PTT. PTT e aPTT vanno a valutare la funzionalità dei fattori della coagulazione e la loro quantità.

Fibrinogeno

Il fibrinogeno è una proteina prodotta dal fegato che interviene nel meccanismo della coagulazione. Un livello troppo alto di fibrinogeno può essere un segnale di infiammazione, di una malattia del fegato o di un disturbo della coagulazione. Il dosaggio di fibrinogeno permette di dosare la concentrazione di fibrinogeno circolante. Il fibrinogeno viene convertito in fibrina durante il processo di coagulazione del sangue.

D-dimero

L’esame del D-dimero è un test di coagulazione che misura la presenza nel sangue di D-dimero, un piccolo frammento proteico. Il D-Dimero è un prodotto della degradazione dei coaguli dell’organismo. Il processo che porta a generare D-Dimero è innescato da eventuali danni vascolari o ai tessuti tali da provocare sanguinamento. L’organismo reagisce con l’emostasi, ossia un processo finalizzato a bloccare la perdita di sangue attraverso la formazione di coaguli.

Escludere la presenza di coaguli: se i valori sono normali o bassi, è molto improbabile che ci sia un coagulo di sangue attivo nel corpo. È importante ricordare che, sebbene un valore normale di D-dimero possa essere molto rassicurante, un valore elevato non è specifico per nessuna condizione particolare.

Un livello di D-dimero più alto del normale può verificarsi in molte situazioni, tra cui gravidanza, infezione, trauma, certi tipi di cancro, e persino dopo un intervento chirurgico o un lungo viaggio in aereo.

Il test del D-Dimero è particolarmente utile per escludere la presenza di coaguli inappropriati. Questo è possibile farlo in presenza di un esito negativo dell’esame, ossia con valori più bassi del limite inferiore del range di riferimento.

Un risultato positivo per il test del D-dimero è indicativo della presenza di quantità elevate di prodotti di degradazione della fibrina. Il risultato del test quindi può indicare un significativo incremento della formazione di coaguli (trombi) e della loro degradazione, senza però indicarne la causa.

Antitrombina III

L’antitrombina III è una glicoproteina di sintesi epatica in grado di provvedere all’inibizione dell’azione di diversi fattori della coagulazione: in particolare la sua azione è particolarmente efficiente nei confronti del fattore II attivato (trombina), ma essa ha azione inibente anche sui fattori IX, X, XI e XII, sulla plasmina e su molti altri fattori implicati nella cascata coagulativa, oltre ad essere un cofattore per gli anticoagulanti eparinici.

I valori plasmatici di AT-III aumentano durante l’uso di anticoagulanti dicumarolici (e quindi in corso di T.A.O.), ed in situazioni di ipergammaglobulinemia ed in presenza di stati infiammatori con VES e proteina C reattiva aumentate.

Proteina S

La proteina S è un fattore del sangue che limita la coagulazione tramite la degradazione dei fattori V e VIII e nel far ciò agisce insieme ad un’altra proteina detta C coagulativa. In effetti la proteina S è efficace solo se non è legata (libera) ad un’altra proteina detta C4b, per questo motivo si parla di S coagulativa libera. La percentuale di S libera è circa il 40% mentre il 60% è legata. Una bassa percentuale di S libera costituisce uno dei fattori predisponesti la trombofilia.

Sono descritte tre condizioni a riguardo, la prima è dovuta ad una quantità globale di proteina S insufficiente, la seconda è dovuta ad una bassa attività della proteina, la terza ad un eccesso della componente legata a scapito della libera.

Proteina C Coagulativa

La proteina C coagulativa, che come abbiamo detto coopera con la proteina S, regola la velocità di formazione dei trombi limitandone la loro estensione, la sua attivazione deriva da un fattore coagulativo detto trombina che si lega alla proteina trombomodulina ed attiva la proteina C.

Proprio la proteina C attivata legandosi al suo cofattore proteina S accelerano la degradazione dei fattori V e VIII che sono le sostanze che attivano la trombina stessa. Anche la proteina C, come la S, può essere carente per fattori congeniti, iperconsumo, carenza di vitamina K, assunzione di estroprogestinici o alti livelli di estradiolo per induzione dell’ovulazione.

Le carenze congenite di proteina C possono essere da deficit di sintesi o sintesi di proteine con ridotta attività biologica per ridotta capacità di legarsi alla proteina S o per ridotta capacità di degradazione dei fattori V e VIII.

E’ interessante anche la valutazione della resistenza alla proteina C attivata, si tratta di un test coagulativo in cui si aggiunge al sangue da esaminare quantità crescenti di proteina C attivata assistendo pertanto ad un progressivo allungamento dei tempi di coagulazione.

Fattore V di Leiden

Il Fattore V determina, una volta attivato, la conversione del fattore II in trombina; questo fenomeno viene ostacolato dalla proteina C coagulativa, in concorso con la proteina S, tramite la degradazione del fattore V che viene separato in due frammenti inattivi detti Vi9. Uno dei punti di separazione avviene a livello di una arginina posta in posizione 506.

Questa condizione è detta Fattore V di Leiden, dal nome della località olandese in cui fu per la prima volta descritta, o variante G1691A e può essere presente sia, più raramente, nella condizione di omozigosi che in quella, più frequentemente, di eterozigoti. In questi soggetti aumenta il rischio di eventi trombotici e di poliabortività, si calcola che l’aumento del rischio nei soggetti in eterozigosi sia circa 5 - 10 volte superiore ai soggetti sani mentre per quelli in omozigosi il rischio di un evento trombotico è circa 80 volte superiore.

L’incidenza di questa mutazione è alquanto alta, si calcola che in Europa sia presente in circa il 5% della popolazione per l’eterozigosi e allo 0,02 - 0,05% in omozigosi, non c’è differenza di incidenza tra maschi e femmine.

Protrombina (Fattore II)

La Protrombina o Fattore II viene attivato in trombina portando alla formazione del fibrinogeno in fibrina; è uno dei punti chiave della coagulazione ed è descritta una mutazione genetica che la interessa (G20210A) con conseguente aumento dei livelli di protrombina e rischio trombofilico.

Omocisteina

L’omocisteina è un amminoacido che gioca un ruolo di primissimo piano tra i fattori predisponenti alla trombofilia e quindi al rischio cardiovascolare e a fenomeni di poliabortività. I livelli ematici di omocisteina sono regolati da vari fattori che interagiscono tra loro, in particolare il quadro genetico, i fattori nutrizionali vitaminici, le abitudini di vita ed eventuali patologie renali.

Non si conoscono ancora tutti gli effetti negativi di questo aminoacido sull’endotelio vascolare e sui meccanismi coagulativi ma sembra che vi sia una tossicità diretta contro l’endotelio. Inoltre l’omocisteina agisce sul fattore V e sul suo regolatore proteina C coagulativa.

L’omocisteina deriva dal metabolismo della metionina, infatti come tale non è presente negli alimenti, ed un’alta assunzione alimentare di metionina può indurre lievi ma transitori aumenti dell’omocisteina, comunque la metionina è presente in moltissimi alimenti sia di origine vegetale che, in misura maggiore, animale.

Per degradare l’omocisteina esistono due differenti vie cataboliche, la prima detta trans-sulfurazione determina la formazione di cisteina un metabolica non tossico grazie all’azione di un enzima detto cistationina beta sintetasi. Il deficit congenito di questo enzima è molto raro ma determina elevatissimi livelli di omocisteina con conseguenze spesso fatali.

L’altra via metabolica è la rimetilazione in cui l’omocisteina rientra nella formazione di metionina; perché ciò avvenga è assolutamente necessaria l’azione dell’acido folico e anche delle vitamine B6 e B12.

MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi)

L’MTHFR è la sigla della metilentetraidrofolatoreduttasi, enzima coinvolto nella rimetilazione dell’omocisteina a metionina.

Screening Trombofilico

Lo Screening Trombofilico è un insieme di esami del sangue che permettono di individuare la presenza o meno di alterazioni e mutazioni genetiche relative alla coagulazione del sangue, che possono causare la formazione delle trombosi.

La procedura dello Screening Trombofilico consiste semplicemente in un prelievo di sangue, la cui analisi aiuta il medico a capire se esistono mutazioni genetiche o anomalie che possono determinare il rischio di trombosi.

Per quanto riguarda le trombosi su base genetica e/o familiare è di fondamentale importanza sottoporre il paziente ad uno “screening trombofilico” Tra questi ricordiamo gli individui che abbiano avuto:

Tromboembolismo venoso prima dei 45 anni senza cause apparenti;
Trombosi ricorrenti o in sedi inusuali per esempio vene epatiche, spleniche o vene cerebrali;
Trombosi arteriose prima dei 30 anni;
Storia di trombosi familiare;
Aborti ripetuti.

Nell’ambito dello “screening trombofilico” vengono eseguiti oltre l'emocromo ed i normali test di laboratorio emocoagulativi, (PT, aPTT e dosaggio del fibrinogeno) lo screening di trombofilia si può avvalere del dosaggio quantitativo e funzionale dei vari fattori trombofilici (AT, proteina C, proteina S, del test di resistenza alla proteina C attivata, e degli autoanticorpi anticardiolipina) oltre che di analisi genotipiche per la ricerca delle mutazioni tra cui i più importanti sono: mutazione del fattore V di Leiden, mutazione della protrombina, mutazione dell’enzima MTHFR (metiltetraidrofolato reduttasi).

Trombofilia: Predisposizione alla Trombosi

La predisposizione eredo-familiare o genetica sul quale agiscono i fattori di rischio sovraelencati viene definita con il termine di “trombofilia", una condizione clinica in cui un paziente dimostra (per cause congenite o acquisite), una predisposizione ai fenomeni trombotici sia del versante arterioso che venoso con tendenza alle recidive anche in assenza di cause scatenanti evidenti.

Trombofilie Congenite

Le “trombofilie congenite” sono delle condizioni abbastanza frequenti che predispongono una categoria di soggetti, geneticamente determinata, a sviluppare fenomeni trombotici solitamente legate a difetti della coagulazione. Le più frequenti sono:

Fattore V Leiden;
Resistenza congenita all'azione della proteina C attivata;
Protrombina mutata G20210A che comporta la formazione di una maggiore quantità di protrombina;
Deficit di antitrombina;
Carenza di proteina C o S;
L'iperomocisteinemia.

Il fattore più importante che determina la varietà e la gravità dei sintomi legati allo stato trombofilico è lo stato di omozigote.

I soggetti omozigoti sono quelli che hanno ereditato un gene malato da entrambi i genitori portatori del difetto; gli eterozigoti hanno ereditato un solo gene difettoso e sono fino ad un certo punto "protetti" dal gene integro presente sull'altro cromosoma.

Si stima che in Italia il numero di individui omozigoti per il fattore V Leiden per esempio sia 1 su 4.000-5.000. Il rischio di trombosi venosa è circa 10 volte superiore rispetto a quello di un individuo eterozigote e 90 volte superiore rispetto a un individuo con genotipo normale. L'individuo omozigote ha inoltre una probabilità di andare incontro a un episodio clinicamente rilevante di trombosi venosa prima dei 35 anni circa doppia rispetto al paziente eterozigote.

Gravidanza e Trombosi

Per quanto riguarda la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare le donne sono più a rischio in corso di gravidanza in particolar modo nel periodo pre e post partum. Questo per motivi di carattere ormonale oltre che fattori meccanici. Durante le ultime settimane di gravidanza infatti l’utero gravidico può ridurre lo scarico venoso per compressione delle grosse vene del bacino favorendo il processo trombotico.

Sovrappeso, Obesità e Trombosi

Il sovrappeso e l’obesità come altri fattori di rischio che abbiamo già ricordato possono favorire la comparsa di trombosi sia nel distretto venoso che arterioso. Tra l’altro la frequente associazione del sovrappeso con l’ipertensione arteriosa e l’intolleranza glucidica (pre-diabete) denominata “sindrome metabolica” è una delle principali cause di malattie cardiovascolari quali l’infarto o l’ictus.

Farmaci e Rischio di Trombosi

Anche alcuni farmaci (estroprogestinici - contraccettivi orali) e antitumorali che vengono assunti per evitare recidive dopo una neoplasia mammaria possono favorire la comparsa di una trombosi venosa.

Il Ruolo dell'Attività Fisica

E’ universalmente riconosciuto in letteratura come l’attività fisica sia fondamentale nell’ambito della prevenzione primaria e secondaria della malattia tromboembolica. Gli sport da preferire sono quelli aerobici quali la corsa ed il ciclismo. L'esercizio fisico all'interno di un programma riabilitativo dopo infarto del miocardio e ictus cerebrale rappresenta oggi uno standard di cura necessario nella fase post-acuta.

Recenti studi hanno evidenziato inoltre che l’attività fisica, dopo un evento tromboembolico venoso, migliora la capacità cardiorespiratoria e favorisce una significativa riduzione del peso corporeo. Il peso corporeo è un noto fattore di rischio modificabile nell’incidenza e nella ricorrenza di trombosi venose.

Come si cura la trombosi?

La terapia dei pazienti con trombosi venosa profonda TVP comprende gli approcci:

farmacologico, somministrando eparine a basso peso molecolare, anticoagulanti e fibrinolitici;
meccanico mediante elasto-compressione con calze antitrombosi e precoce mobilizzazione.

La terapia con eparine a basso peso molecolare viene spesso intrapresa a scopo profilattico e terapeutico in soggetti che abbiano già manifestato un episodio di trombosi venosa profonda. Le eparine ad uso sottocutaneo si rendono necessarie anche prima e dopo un intervento chirurgico che costringa all'allettamento prolungato del paziente. Questi farmaci, servono per diminuire la capacità di coagulare del sangue, rendendolo quindi più "fluido".

Gli anticoagulanti orali vengono invece impiegati in caso di trombosi venosa profonda complicata da embolia polmonare e in tutti quei casi in cui il paziente portatore di una aritmia cardiaca non trattabile con la cardioversione e/o ablazione cardiaca, sia a rischio di fenomeni tromboembolici. Esiste poi una classe di farmaci definiti fibrinolitici che si usano unicamente in ambito ospedaliero, che vengono utilizzati per sciogliere il trombo dopo eventuali trattamenti di tromboaspirazione meccanica endoluminale.

La terapia anticoagulante con Warfarin-Coumadin inibisce la produzione epatica di fattori vitamina K dipendenti. Necessita di costante monitoraggio dei parametri della coagulazione (valori di INR da mantenere tra 2 e 3) per la corretta definizione della dose di somministrazione. Dosaggi eccessivi determinano un aumentato rischio di sanguinamento (normalmente compreso tra 1,5-5%).

Le eparine a basso peso molecolare vengono somministrate per via sottocutanea. Inibiscono il fattore Xa della coagulazione, determinando la formazione di un complesso ternario Eparina-Antitrombina III-Trombina. Rispetto all’eparina non frazionata hanno maggiore effetto anticoagulante con minore rischio emorragico. Vengono metabolizzate a livello renale, per cui bisogna prestare particolare attenzione nei pazienti con insufficienza renale acuta e cronica.

Il Fondaparinux è un pentasaccaride sintetico, assunto in un’unica somministrazione per via sottocutanea. Nuovi farmaci anticoagulanti orali sono attualmente in uso. Essi comprendono inibitori diretti del fattore Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Betrixiban, Edoxaban) inibitori del fattore IIa (Dabigatran, Odiparcil).

Di solito, il trattamento farmacologico inizia con la somministrazione di eparina che è in grado di prevenire immediatamente la formazione di trombi. Successivamente al trattamento con l'eparina, generalmente si prosegue con una terapia anticoagulante orale (TAO): il warfarin, è sicuramente il farmaco più largamente usato e può essere somministrato per un periodo di tempo variabile da tre a sei mesi o, a volte, per tutta la vita.

Le persone in cura con warfarin devono, tuttavia, sottoporsi periodicamente a un esame del sangue per valutare il cosiddetto tempo di protrombina (una misura di alcuni fattori di coagulazione); viene quindi determinato il valore INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) utile a stabilire il giusto dosaggio del farmaco.

L'arrivo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) ha aperto interessanti prospettive nella terapia della TVP: si tratta di inibitori diretti della trombina o del fattore X attivato (FXa) della cascata della coagulazione che appaiono efficaci, sicuri, con breve emivita (il tempo richiesto per ridurre del 50% la sua disponibilità) e ridotte interferenze con altri farmaci o alimenti, senza dover costringere il paziente a frequenti esami di laboratorio. Attualmente, i NAO disponibili nella pratica clinica (TVP, prevenzione dell'ictus) sono: rivaroxaban, apixaban e dabigatran.

Tuttavia, in alcuni casi la terapia con gli anticoagulanti può non essere efficace o essere controindicata, oppure può essere necessario interromperla per altri motivi. Come alternativa è utilizzata una tecnica di protezione meccanica che consiste nell'inserimento di filtri nella vena cava inferiore.

Come si previene la trombosi?

La prevenzione primaria delle trombosi passa attraverso la correzione dei principali fattori di rischio quali il fumo da sigaretta, l’obesità, il diabete mellito, I'ipertensione arteriosa, la dislipidemia, la sedentarietà.