Scopri gli Esami del Sangue Indispensabili per Diagnosticare la Tromboembolia

La trombosi (dal greco θρόμβωσις: «aggregato o trombo») è una condizione clinica caratterizzata dalla formazione di trombi all'interno dei vasi sanguigni, che ostacolano la normale circolazione del sangue.

Tipi di Trombosi

A seconda della sede coinvolta possiamo distinguere:

Trombosi venose: che possono coinvolgere un vaso venoso superficiale dell’arto inferiore associate spesso all’insufficienza venosa in presenza di varici (flebotrombosi) il circolo venoso profondo (trombosi venosa profonda TVP) o il circolo polmonare (tromboembolia polmonare TEP);
Trombosi arteriose: che generalmente coinvolgono un’arteria possono essere l’evoluzione di una malattia aterosclerotica (trombosi su placca: meccanismo emodinamico) o la causa di evento embolico a partenza dal cuore come nelle aritmie quali la fibrillazione atriale (meccanismo emodinamico).

In entrambi i casi le conseguenze possono essere: l’infarto nel miocardio, l’ictus cerebrale, o altre severe malattie cardiovascolari che rappresentano la seconda causa di morte nei paesi industrializzati e la prima causa di invalidità.

Cause e Fattori di Rischio della Trombosi

Quasi sempre alla base di una trombosi arteriosa e/o venosa vi è una predisposizione eredo-familiare o genetica sul quale possono agire alcuni fattori di rischio.

Tra i principali fattori di rischio possiamo ricordare:

Fattori di rischio per la trombosi venosa profonda quali la sedentarietà, il fumo da sigaretta, l’obesità, l’allettamento prolungato, interventi chirurgici protesici ortopedici, la gravidanza, l’impiego di alcuni farmaci quali estro-progestinici;
Fattori di rischio per la trombosi arteriosa (infarto, ictus) quali l’età avanzata, il genere maschile, il diabete mellito, l'ipertensione arteriosa, la dislipidemia e altri.

Sintomi della Trombosi

Per quanto riguarda le trombosi venose profonde degli arti inferiori la sintomatologia è spesso aspecifica caratterizzata da dolore e gonfiore dell’arto ma nella maggior parte dei casi il paziente è asintomatico e la diagnosi è unicamente ecografica, mediante ecocolordoppler venoso degli arti inferiori.

In alcuni casi la trombosi venosa profonda esordisce invece come tromboembolia polmonare TEP con dolore toracico e dispnea o in casi di embolia massiva con esito fatale. Nei casi di episodi trombotici senza sintomi le manifestazioni tardive posso essere: la sindrome post-flebitica degli arti inferiori o cuore polmonare cronico da ipertensione polmonare.

Per quanto riguarda le trombosi arteriose ricordiamo l’infarto del miocardio, l’ictus cerebrale, l’ischemia acuta di un arto o l’ischemia intestinale.

Diagnosi della Trombosi

La diagnosi di trombosi venosa profonda viene effettuata attraverso una visita specialistica di Chirurgia Vascolare corredato di un esame ecocolordoppler venoso degli arti inferiori. Nei casi di dubbia tromboembolia polmonare è necessario eseguire a scopo diagnostico e terapeutico anche l’angioTC del torace.

Trattamento della Trombosi

La terapia dei pazienti con trombosi venosa profonda TVP comprende gli approcci:

farmacologico, somministrando eparine a basso peso molecolare, anticoagulanti e fibrinolitici;
meccanico mediante elasto-compressione con calze antitrombosi e precoce mobilizzazione.

La terapia con eparine a basso peso molecolare viene spesso intrapresa a scopo profilattico e terapeutico in soggetti che abbiano già manifestato un episodio di trombosi venosa profonda. Le eparine ad uso sottocutaneo si rendono necessarie anche prima e dopo un intervento chirurgico che costringa all'allettamento prolungato del paziente. Questi farmaci, servono per diminuire la capacità di coagulare del sangue, rendendolo quindi più "fluido".

Gli anticoagulanti orali vengono invece impiegati in caso di trombosi venosa profonda complicata da embolia polmonare e in tutti quei casi in cui il paziente portatore di una aritmia cardiaca non trattabile con la cardioversione e/o ablazione cardiaca, sia a rischio di fenomeni tromboembolici. Esiste poi una classe di farmaci definiti fibrinolitici che si usano unicamente in ambito ospedaliero, che vengono utilizzati per sciogliere il trombo dopo eventuali trattamenti di tromboaspirazione meccanica endoluminale.

Prevenzione della Trombosi

La prevenzione primaria delle trombosi passa attraverso la correzione dei principali fattori di rischio quali il fumo da sigaretta, l’obesità, il diabete mellito, I'ipertensione arteriosa, la dislipidemia, la sedentarietà.

E’ universalmente riconosciuto in letteratura come l’attività fisica sia fondamentale nell’ambito della prevenzione primaria e secondaria della malattia tromboembolica.

Gli sport da preferire sono quelli aerobici quali la corsa ed il ciclismo. L'esercizio fisico all'interno di un programma riabilitativo dopo infarto del miocardio e ictus cerebrale rappresenta oggi uno standard di cura necessario nella fase post-acuta. Recenti studi hanno evidenziato inoltre che l’attività fisica, dopo un evento tromboembolico venoso, migliora la capacità cardiorespiratoria e favorisce una significativa riduzione del peso corporeo. Il peso corporeo è un noto fattore di rischio modificabile nell’incidenza e nella ricorrenza di trombosi venose.

Assumere anticoagulanti.
Indossare calze compressive elastiche.
Fare movimento a intervalli regolari, anche per pochi minuti.
Fare delle brevi passeggiate, a intervalli regolari e per pochi minuti.
Quando si è seduti, eseguire dei particolari esercizi di mobilità per le gambe e le anche (ad esempio sollevare il tallone spingendo a terra con la punta del piede).
Bere acqua con regolarità, poiché la disidratazione dei tessuti corporei contribuisce alla formazione di coaguli sanguigni.

Predisposizione alla Trombosi: la Trombofilia

La predisposizione eredo-familiare o genetica sul quale agiscono i fattori di rischio sovraelencati viene definita con il termine di “trombofilia", una condizione clinica in cui un paziente dimostra (per cause congenite o acquisite), una predisposizione ai fenomeni trombotici sia del versante arterioso che venoso con tendenza alle recidive anche in assenza di cause scatenanti evidenti.

Si distinguono in trombofilie:

congenite, presenti fin dalla nascita ed ereditate dai genitori;
acquisite dopo la nascita.

Trombofilia Congenita

Le “trombofilie congenite” sono delle condizioni abbastanza frequenti che predispongono una categoria di soggetti, geneticamente determinata, a sviluppare fenomeni trombotici solitamente legate a difetti della coagulazione. Le più frequenti sono:

fattore V Leiden;
resistenza congenita all'azione della proteina C attivata;
protrombina mutata G20210A che comporta la formazione di una maggiore quantità di protrombina;
deficit di antitrombina;
carenza di proteina C o S;
l'iperomocisteinemia.

Il fattore più importante che determina la varietà e la gravità dei sintomi legati allo stato trombofilico è lo stato di omozigote.

I soggetti omozigoti sono quelli che hanno ereditato un gene malato da entrambi i genitori portatori del difetto; gli eterozigoti hanno ereditato un solo gene difettoso e sono fino ad un certo punto "protetti" dal gene integro presente sull'altro cromosoma.

Si stima che in Italia il numero di individui omozigoti per il fattore V Leiden per esempio sia 1 su 4.000-5.000. Il rischio di trombosi venosa è circa 10 volte superiore rispetto a quello di un individuo eterozigote e 90 volte superiore rispetto a un individuo con genotipo normale. L'individuo omozigote ha inoltre una probabilità di andare incontro a un episodio clinicamente rilevante di trombosi venosa prima dei 35 anni circa doppia rispetto al paziente eterozigote.

Lo Screening Trombofilico

Per quanto riguarda le trombosi su base genetica e/o familiare è di fondamentale importanza sottoporre il paziente ad uno “screening trombofilico”.

Tra questi ricordiamo gli individui che abbiano avuto:

tromboembolismo venoso prima dei 45 anni senza cause apparenti;
trombosi ricorrenti o in sedi inusuali per esempio vene epatiche, spleniche o vene cerebrali;
trombosi arteriose prima dei 30 anni;
storia di trombosi familiare;
aborti ripetuti.

Nell’ambito dello “screening trombofilico” vengono eseguiti oltre l'emocromo ed i normali test di laboratorio emocoagulativi, (PT, aPTT e dosaggio del fibrinogeno) lo screening di trombofilia si può avvalere del dosaggio quantitativo e funzionale dei vari fattori trombofilici (AT, proteina C, proteina S, del test di resistenza alla proteina C attivata, e degli autoanticorpi anticardiolipina) oltre che di analisi genotipiche per la ricerca delle mutazioni tra cui i più importanti sono: mutazione del fattore V di Leiden, mutazione della protrombina, mutazione dell’enzima MTHFR (metiltetraidrofolato reduttasi).

Gravidanza e Trombosi

Per quanto riguarda la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare le donne sono più a rischio in corso di gravidanza in particolar modo nel periodo pre e post partum. Questo per motivi di carattere ormonale oltre che fattori meccanici.

Durante le ultime settimane di gravidanza infatti l’utero gravidico può ridurre lo scarico venoso per compressione delle grosse vene del bacino favorendo il processo trombotico.

Sovrappeso, Obesità e Trombosi

Il sovrappeso e l’obesità come altri fattori di rischio che abbiamo già ricordato possono favorire la comparsa di trombosi sia nel distretto venoso che arterioso. Tra l’altro la frequente associazione del sovrappeso con l’ipertensione arteriosa e l’intolleranza glucidica (pre-diabete) denominata “sindrome metabolica” è una delle principali cause di malattie cardiovascolari quali l’infarto o l’ictus.

Farmaci e Rischio di Trombosi

Anche alcuni farmaci (estroprogestinici - contraccettivi orali) e antitumorali che vengono assunti per evitare recidive dopo una neoplasia mammaria possono favorire la comparsa di una trombosi venosa.

Test di Coagulazione: Esami del Sangue Essenziali

I test di coagulazione, infatti, sono analisi di laboratorio utili per monitorare l’attività di coagulazione del sangue, cioè il processo di arresto di una emorragia che si innesca a causa di una ferita più o meno grave. La protrombina, una proteina presente nel sangue, si attiva e porta alla formazione del coagulo, che ha la funzione di arrestare o limitare la perdita di sangue.

Le tappe fondamentali di questo meccanismo sono costituite dalla conversione della protrombina in trombina che, a sua volta va ad agire sul fibrinogeno trasformandolo in fibrina, una proteina filamentosa che forma una rete in cui blocca le piastrine ed altre componenti del sangue formando un coagulo stabile che impedisce ulteriori fuoriuscite di sangue.

La diagnostica di laboratorio è molto ampia e complessa e riguarda vari possibili test ma assume sempre più importanza anche per il suo coinvolgimento nei fenomeni di poliabortività e nei protocolli di fertilizzazione in vitro.

Principali Test di Coagulazione

PT (Tempo di Protrombina): Il PT è l’esame che misura quanto rapidamente si coagula il sangue. È conosciuta anche come fattore II. Valutano l’efficacia della via intrinseca e della via comune della coagulazione.
aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time): include un ulteriore passaggio di attivazione. Il tempo rilevato dall’aPTT è più breve rispetto a quello del PTT. PTT e aPTT vanno a valutare la funzionalità dei fattori della coagulazione e la loro quantità.
Fibrinogeno: Il fibrinogeno è una proteina prodotta dal fegato che interviene nel meccanismo della coagulazione. Il dosaggio di fibrinogeno permette di dosare la concentrazione di fibrinogeno circolante. Un livello troppo alto di fibrinogeno può essere un segnale di infiammazione, di una malattia del fegato o di un disturbo della coagulazione.
Antitrombina III: è una glicoproteina di sintesi epatica in grado di provvedere all’inibizione dell’azione di diversi fattori della coagulazione: in particolare la sua azione è particolarmente efficiente nei confronti del fattore II attivato (trombina), ma essa ha azione inibente anche sui fattori IX, X, XI e XII, sulla plasmina e su molti altri fattori implicati nella cascata coagulativa, oltre ad essere un cofattore per gli anticoagulanti eparinici.
Proteina S: è un fattore del sangue che limita la coagulazione tramite la degradazione dei fattori V e VIII e nel far ciò agisce insieme ad un’altra proteina detta C coagulativa. In effetti la proteina S è efficace solo se non è legata (libera) ad un’altra proteina detta C4b, per questo motivo si parla di S coagulativa libera. Una bassa percentuale di S libera costituisce uno dei fattori predisponesti la trombofilia.
Proteina C coagulativa: che come abbiamo detto coopera con la proteina S, regola la velocità di formazione dei trombi limitandone la loro estensione, la sua attivazione deriva da un fattore coagulativo detto trombina che si lega alla proteina trombomodulina ed attiva la proteina C.
Fattore V di Leiden: determina, una volta attivato, la conversione del fattore II in trombina; questo fenomeno viene ostacolato dalla proteina C coagulativa, in concorso con la proteina S, tramite la degradazione del fattore V che viene separato in due frammenti inattivi detti Vi9. Uno dei punti di separazione avviene a livello di una arginina posta in posizione 506. In questi soggetti aumenta il rischio di eventi trombotici e di poliabortività.
Protrombina o Fattore II: viene attivato in trombina portando alla formazione del fibrinogeno in fibrina; è uno dei punti chiave della coagulazione ed è descritta una mutazione genetica che la interessa (G20210A) con conseguente aumento dei livelli di protrombina e rischio trombofilico.
Omocisteina: è un amminoacido che gioca un ruolo di primissimo piano tra i fattori predisponenti alla trombofilia e quindi al rischio cardiovascolare e a fenomeni di poliabortività.
MTHFR: è la sigla della metilentetraidrofolatoreduttasi, enzima coinvolto nella rimetilazione dell’omocisteina a metionina.

Cos’è il D-Dimero?

Il D-Dimero è un prodotto della degradazione dei coaguli dell’organismo. Il processo che porta a generare D-Dimero è innescato da eventuali danni vascolari o ai tessuti tali da provocare sanguinamento.

L’organismo reagisce con l’emostasi, ossia un processo finalizzato a bloccare la perdita di sangue attraverso la formazione di coaguli. Questi reticoli bloccano il sanguinamento per tutto il tempo necessario a riparare il danno. Una volta riparato, il coagulo non serve più e viene distrutto dalla plasmina, un enzima deputato proprio a questo compito, in tanti piccoli frammenti, prodotto della degradazione della fibrina. Da questo processo di degradazione ha origine anche il D-Dimero.

Cosa rileva il D-Dimero?

Un test positivo al D-dimero, ossia un esito che rileva la presenza nel sangue di questi frammenti proteici, può indicare la presenza di trombi. Tuttavia questo esame è aspecifico e, pur indicando l’eventuale formazione di coaguli, non ne determina la causa. I fattori che, però, possono aumentare la concentrazione ematica di D-Dimero sono molteplici.

Il test del D-Dimero è particolarmente utile per escludere la presenza di coaguli inappropriati. Questo è possibile farlo in presenza di un esito negativo dell’esame, ossia con valori più bassi del limite inferiore del range di riferimento. Il D-dimero è un marcatore essenziale, ma non sempre specifico, del tromboembolismo venoso. Va perciò inquadrato nell’ambito della storia clinica del singolo paziente perché può essere legato a altri problemi quali infezioni, infiammazioni sistemiche o neoplasie.

Come evidenziato da diversi studi, i livelli di D-dimero tendono ad elevarsi anche in contesti quali infezioni, infiammazioni sistemiche o neoplasie, così come in contesti fisiologici come gravidanza, invecchiamento e attività fisica sostenuta.

Valori Normali del D-Dimero

Il risultato che si ottiene può quindi variare e assumere significati differenti a seconda del laboratorio nel quale si deciderà di effettuare l’analisi.

Molti clinici sono concordi nel confermare l’utilità di un risultato negativo del D-dimero nel caso in cui il test venga effettuato su pazienti a rischio basso o moderato di trombosi.

Un risultato positivo per il test del D-dimero è indicativo della presenza di quantità elevate di prodotti di degradazione della fibrina. Il risultato del test quindi può indicare un significativo incremento della formazione di coaguli (trombi) e della loro degradazione, senza però indicarne la causa.

È importante ricordare che, sebbene un valore normale di D-dimero possa essere molto rassicurante, un valore elevato non è specifico per nessuna condizione particolare. Un livello di D-dimero più alto del normale può verificarsi in molte situazioni, tra cui gravidanza, infezione, trauma, certi tipi di cancro, e persino dopo un intervento chirurgico o un lungo viaggio in aereo.

Preparazione per gli Esami di Coagulazione

Per l'analisi del D-dimero non c'è bisogno di alcuna preparazione particolare.

Di solito, l'esame va fatto preferibilmente a digiuno. I farmaci non influiscono sul risultato, tranne quelli a base di acido acetilsalicilico e i farmaci antinfiammatori in generale perchè riducono l’aggregazione piastrinica e ostacolano l’arresto di una emorragia.

Trattamenti Farmacologici per la Trombosi

Di solito, il trattamento farmacologico inizia con la somministrazione di eparina che è in grado di prevenire immediatamente la formazione di trombi. Successivamente al trattamento con l'eparina, generalmente si prosegue con una terapia anticoagulante orale (TAO): il warfarin, è sicuramente il farmaco più largamente usato e può essere somministrato per un periodo di tempo variabile da tre a sei mesi o, a volte, per tutta la vita.

Le persone in cura con warfarin devono, tuttavia, sottoporsi periodicamente a un esame del sangue per valutare il cosiddetto tempo di protrombina (una misura di alcuni fattori di coagulazione); viene quindi determinato il valore INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) utile a stabilire il giusto dosaggio del farmaco.

L'arrivo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) ha aperto interessanti prospettive nella terapia della TVP: si tratta di inibitori diretti della trombina o del fattore X attivato (FXa) della cascata della coagulazione che appaiono efficaci, sicuri, con breve emivita (il tempo richiesto per ridurre del 50% la sua disponibilità) e ridotte interferenze con altri farmaci o alimenti, senza dover costringere il paziente a frequenti esami di laboratorio.

Attualmente, i NAO disponibili nella pratica clinica (TVP, prevenzione dell'ictus) sono: rivaroxaban, apixaban e dabigatran.

Tuttavia, in alcuni casi la terapia con gli anticoagulanti può non essere efficace o essere controindicata, oppure può essere necessario interromperla per altri motivi. Come alternativa è utilizzata una tecnica di protezione meccanica che consiste nell'inserimento di filtri nella vena cava inferiore.

Premessa: di seguito è riportata la terapia più comunemente indicata in caso di embolia polmonare dovuta a trombosi venosa profonda. I farmaci anticoagulanti hanno il potere di rallentare o interrompere il processo di coagulazione sanguigna, ma non di sciogliere i coaguli di sangue già presenti.

Eparina a basso peso molecolare. In genere, l'utilizzo dell'eparina a basso peso molecolare è previsto solo nei primi giorni della terapia (per 5-6 giorni al massimo). Somministrata per via endovenosa ad alte dosi, può essere assunta anche a domicilio e non per forza in ambito ospedaliero.
Warfarin. L'assunzione di warfarin comincia al termine del trattamento a base di eparina. La sua somministrazione può durare diversi mesi (almeno tre) o, se le circostanze lo richiedono, anche tutta la vita. Le dosi variano da persona a persona; per il giusto dosaggio, possono essere necessari diversi tentativi e diversi esami del sangue per vedere la risposta del sangue.