Scopri Perché le Transaminasi Alte Dopo Intervento Chirurgico Possono Preoccupare: Cause, Sintomi e Soluzioni

La determinazione delle transaminasi è uno degli esami più frequentemente richiesti dai medici, sia ospedalieri che di famiglia. Non di rado vengono riscontrati valori al di sopra dei limiti di norma. Se ciò non pone problemi particolari in pazienti già noti come portatori di una malattia epatica cronica, altre volte, in soggetti altrimenti ritenuti sani, ricercarne la causa può implicare un percorso diagnostico relativamente complesso e non sempre in grado di fornire una spiegazione soddisfacente della alterazione enzimatica osservata.

Alcuni dati di letteratura mostrano che circa l'8-10% delle ipertransaminasemie persistenti resta ad eziologia sconosciuta nonostante un iter diagnostico approfondito. Occorre anche considerare che il 3-31% dei pazienti con malattia epatica terminale ha una cirrosi cosiddetta criptogenetica e questa rappresenta, da sola, il 7-14% delle indicazioni al trapianto epatico negli Stati Uniti.

D'altro canto non sempre una ipertransaminasemia di lieve entità viene attentamente presa in considerazione dal medico, con il rischio di non identificare una malattia epatica potenzialmente curabile. Sulla base di questa premessa ci sembra che trovi piena giustificazione la pubblicazione sul bollettino di un articolo che si occupa di diagnosi.

1. Le Transaminasi

Risale ai primi anni '50 da parte di De Ritis et al. l'evidenza di una correlazione tra rialzo dei valori sierici delle transaminasi e la presenza di un danno epatico. La aspartato-aminotransferasi sierica (AST o SGOT) è un enzima che si trova in elevate concentrazioni nel fegato, nel muscolo scheletrico e cardiaco, nel rene, nel pancreas e nei globuli rossi; all'interno delle cellule è presente sia nel citoplasma che nei mitocondri. Non è possibile distinguere l'organo-fonte delle AST, mentre in alcuni laboratori è possibile differenziare l'isoenzima mitocondriale da quello citoplasmatico.

Le transaminasi sono rilasciate in caso di necrosi o di danno cellulare con aumento di permeabilità di membrana ed una minima quantità è costantemente e fisiologicamente presente nel siero. Come per altri test di laboratorio il valore normale è dato dalla media dei valori riscontrati in un gruppo di soggetti sani ±2 deviazioni standard: quindi, per definizione, il 5% dei valori ottenuti in soggetti sani è al di fuori del range di normalità (nel 2,5% dei casi al di sopra e nel 2,5% dei casi al di sotto dei limiti stabiliti). I valori oggi utilizzati (in genere 7-40 UI/l) sono stati ottenuti da studi eseguiti negli anni '80 su popolazioni di donatori di sangue, allora non sottoposti a screening per HCV, e non valutatati per una patologia oggi ritenuta relativamente diffusa, la steatoepatite non alcolica (NASH).

E' possibile pertanto che i valori attualmente utilizzati includano nel range di normalità soggetti con malattia necroinfiammatoria epatica, anche se di lieve entità. Alcuni studi hanno mostrato che i valori delle transaminasi sono correlati all'indice di massa corporeo (Body Mass lndex: BMI), alla trigliceridemia, alla colesterolemia, alla glicemia, all'uso di contraccettivi orali, e che in individui con questi parametri nella norma i valori delle ALT al 95° percentile erano per i maschi di 30 e per le donne di 19; altri studi hanno mostrato come nei donatori di sangue la riduzione del valore massimo di ALT a 30 UI/I ha permesso l'identificazione di un maggior numero di soggetti con epatite cronica da HCV e con steatoepatite non alcolica.

Ma se questo è vero per una popolazione selezionata come quella dei donatori di sangue, nella popolazione generale, ove sono frequenti i soggetti sovrappeso, con anomalie del metabolismo glicolipidico o che assumono discrete quantità di alcool, si rischierebbe di osservare di frequente valori alterati in una popolazione non affetta da malattia epatica.

2. Cause di Ipertransaminasemia

A fronte di una ipertransaminasemia di recente scoperta occorre innanzitutto procedere ad una corretta anamnesi e ad uno scrupoloso esame obiettivo, poi, in assenza di elementi che possono fare sospettare la presenza di una epatopatia cronica, dovrà essere programmato un nuovo controllo enzimatico a distanza di 2-3 mesi, eventualmente esteso ad altri esami di funzionalità epatica (fosfatasi alcalina, gamma GT, bilirubinemia, emocromo, elettroforesi proteica).

Sono da approfondire i seguenti aspetti:

Familiarità per epatopatia
Tossicodipendenza
Trasfusioni di sangue o emoderivati
Ospedalizzazioni ed interventi chirurgici anche minori
Analisi delle abitudini dietetiche con particolare riferimento alla assunzione di bevande alcoliche
Presenza di malattie endocrinometaboliche (diabete, ipoipertiroidismo, etc)
Presenza di malattie neuromuscolari, quali miopatie tipo Duchenne e polimiositi
Uso di farmaci, tra cui i contraccettivi orali
Recenti stress fisici
Recenti traumi muscolari, quali ad es. una iniezione intramuscolare
Presenza di scompenso cardiaco
Storia di malassorbimento

Una scrupolosa visita del paziente permetterà di evidenziare segni di epatopatia cronica (epatomegalia, spider nevi, eritema palmare, ipertrofia delle parotidi etc), di accertare la conformazione fisica e lo stato nutrizionale (Body Mass lndex), di valutare il colore della cute (emocromatosi), di evidenziare eventuali patologie extraepatiche.

2.1. Abuso Alcolico

La diagnosi può essere difficile in quanto molti pazienti rimuovono il problema o sottostimano la quantità di bevande alcoliche consumate. Un prelievo del sangue mirato a verificare i livelli di transaminasi è uno strumento utile nella diagnosi delle malattie del fegato associate al consumo di alcol. Tuttavia, può capitare che, anche in caso di problemi di salute del fegato legati all'alcolismo, i livelli ematici di transaminasi evidenziati dai prelievi di sangue non siano superiori rispetto alla norma. In modo analogo, l'entità dell'aumento delle transaminasi non dipende dalla gravità del problema a carico del fegato.

Per arrivare a una diagnosi corretta è però necessario escludere tutte le altre possibili cause di problemi di salute del fegato, come epatiti di origine virale o autoimmune e abuso di farmaci. In alcuni casi, oltre alla concentrazione delle transaminasi, può aumentare anche quella di un altro marcatore nel torrente circolatorio, la fosfatasi alcalina, e possono essere presenti calcoli alla cistifellea.

2.2 Farmaci e Transaminasi Alte

Occorre eseguire una accurata anamnesi farmacologica, con particolare attenzione verso farmaci utilizzati con continuità, magari in assenza di prescrizione medica, come ad esempio gli antiinfiammatori non steroidei; altri farmaci che frequentemente possono dare ipertransaminasemia sono gli antibiotici, gli antitubercolari, gli antiepilettici, le statine e gli ipoglicemizzanti orali.

2.3 Epatite Croniche Virali

I dati epidemiologci mostrano come la prevalenza di malattie epatiche nella popolazione generale italiana sia del 3-5%, di cui il 70% causate da virus. La prevalenza di positività per HbsAg nella popolazione adulta è di circa il 2,4% e quella per HCV-Ab del 3%: complessivamente si stima che vi siano almeno 3 milioni di individui affetti da epatite cronica (2 milioni da HCV ed 1 milione da HBV). L'epatite cronica da HCV rappresenta attualmente la causa principale di morbilità e mortalità tra le malattie epatiche.

La sensibilità del test ELISA di terza generazione oggi utilizzato per la ricerca di anticorpi anti-HCV è di circa il 97%, ma la specificità dell'esame è assai diversa a seconda che venga utilizzato in popolazioni a bassa prevalenza di malattia, quale è quella dei donatori di sangue (valore predittivo positivo del 25%), o in popolazioni ad elevata prevalenza di infezione (tossicodipendenti, politrasfusi ecc) (valore predittivo positivo del 88-95%). Dunque mentre un test ELISA positivo in un paziente con alterazione delle transaminasi e fattori di rischio per HCV è sufficiente per porre diagnosi di epatite cronica da HCV, nel caso del donatore di sangue andranno eseguiti test supplementari (RIBA, HCV-RNA con metodica PCR).

In alcuni pazienti con infezione da HCV la sierologia può risultare negativa come ad esempio, nella prima fase della epatite acuta da HCV (nel cosiddetto periodo finestra), oppure in pazienti con grave immunodepressione (concomitante infezione da HIV, oncoematologici, dializzati, etc); in rari casi soggetti non affetti da immunodeficienze non esprimono gli anticorpi per HCV. In queste situazioni è consigliabile eseguire sempre la ricerca dell'HCV-RNA con metodica PCR.

Per definizione un soggetto portatore del virus dell'epatite B è HbsAg positivo: in tal caso, per una migliore definizione diagnostica, andranno eseguiti i test sierologici completi per HBV (i cosiddetti marker dell'epatite B) e la ricerca del genoma virale (HBV-DNA). Nella valutazione di una ipertransaminasemia, il riscontro di negatività dell'HbsAg deve portare a ricercare altre cause.

2.4 Emocromatosi Ereditaria

La emocromatosi ereditaria è caratterizzata, come è noto, da un alterato metabolismo del ferro, con conseguente accumulo del minerale in alcuni organi, tra cui fegato, pancreas, testicoli, cuore e articolazioni. Si tratta di una anomalia non così rara nella nostra popolazione (prevalenza di circa 1,9-6/mille abitanti) e senz'altro sottostimata. Nel nord Europa, dove ha avuto origine il gene ancestrale, si stima che i portatori di un allele con una mutazione dell'emocromatosi siano circa il 10-13% della popolazione.

Il tipo di danno è correlato alla quantità di ferro accumulato nell'organismo: in genere l'emocromatosi si manifesta clinicamente non prima dei 35-40 anni, quando già la malattia è in fase avanzata. Con una diagnosi precoce ed una adeguata terapia ferrodepletiva la sopravvivenza dei pazienti è normale. L'utilità di uno screening della popolazione è ancora oggetto di discussione, in caso di riscontro di ipetransaminasemia è però sicuramente opportuno eseguire una valutazione del metabolismo del ferro mediante la determinazione dell'indice di saturazione della transferrina e della ferritinemia.

2.5 Epatite Autoimmune

E' una malattia relativamente rara, con una prevalenza nel nord Europa di circa 170 casi per milione, che interessa soprattutto il sesso femminile (rapporto di 4:1) ed è frequentemente associata all'aplotipo HLA A1 B8 DR3 e HLA DR4. E' caratterizzata dalla presenza di flogosi epatocellulare, di alterazione delle transaminasi, di ipergammaglobulinemia e di presenza di autoanticorpi sierici.

La malattia può manifestarsi con un quadro del tutto sovrapponibile a quello di una epatite acuta (a volte fulminante) oppure con una modesta alterazione delle transaminasi ed uno spettro di malattia che va dalla epatite cronica di lieve entità alla cirrosi. Attualmente viene classificata in due tipi. Il tipo 1, la più frequente, è caratterizzata dalla presenza di anticorpi antimuscolo liscio e/o antinucleo e spesso anche da anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) ed è associata nel 38% dei casi ad altre malattie immunologiche (tiroiditi, rettocolite ulcerosa, sinoviti, etc.). Il tipo 2, più rara, è caratterizzata dalla positività per anticorpi anti-LKM (liver/kidney microsomal autoantibodies) ed interessa soprattutto la popolazione in età pediatrica. In alcuni casi è associata ad infezione da HCV.

2.6 Malattia di Wilson

E' una malattia ereditaria caratterizzata da accumulo di rame a livello di alcuni organi, tra cui fegato e cervello, per un difetto nella sua escrezione. Può determinare malattia epatica con uno spettro che va dalla epatite acuta (anche fulminante), alla epatite cronica con ipertransaminasemia asintomatica fino alla cirrosi epatica.

L'esordio clinico si ha generalmente tra i 5 ed i 25 anni, ma sono stati descritti casi anche in età più avanzata. Poiché la malattia epatica è generalmente asintomatica, in pazienti giovani con alterazioni delle transaminasi occorre sempre prestara attenzione alla eventuale presenza di sintomi neurologici (disartria, tremori, difficoltà nella scrittura, atassia, disturbi della personalità e comportamentali, deficit cognitivi).

2.7 Deficit di Alfa-1-Antitripsina

E' una causa rara di malattia epatica cronica dell'adulto, mentre è relativamente più frequente nei bambini, nei quali rappresenta la principale causa di epatopatia a trasmissione genetica. L'omozigosi ha una incidenza di circa 1 caso ogni 1600-2000 nati vivi. Il danno epatico è causato dall'effetto tossico della molecola mutata di alfa-1-antitripsina che si accumula nel reticolo endoplasmico degli epatociti. Nell'adulto si manifesta come epatite cronica e cirrosi epatica.

2.8 Steatoepatite Non Alcolica (NASH)

La prevalenza nella popolazione occidentale di steatosi epatica non correlata ad assunzione significativa di alcool è di circa il 20%. Tradizionalmente considerata come una situazione del tutto benigna, è in realtà a volte associata a gradi variabili di flogosi e fibrosi, configurando in questi casi una vera e propria malattia di fegato, la steatoepatite non alcolica, capace di progredire fino alla cirrosi ed alla insufficienza epatica.

La steatoepatite non alcolica interessa circa il 3% della popolazione generale ed attualmente rappresenta la forma più frequente di danno epatico riscontrato in soggetti sottoposti a biopsia epatica per ipertransaminasemia ad eziologia indeterminata; è anche verosimile che essa sia alla base di una buona parte delle cirrosi criptogenetiche.

Steatosi non alcolica (NAFL: non alcoholic fatty liver): presenza di steatosi macrovescicolare o micro-macrovescicolare (ma non a prevalenza microvescicolare) in assenza di assunzione significativa di alcol (>20 g al giorno). Vengono riconosciute una forma primaria ed una forma secondaria.

Occorre anche ricordare che un quadro variabile di steatosi può essere riscontrata fino al 46% delle biopsie epatiche eseguite in pazienti affetti da epatite cronica da HCV, naturalmente associata agli aspetti istologici tipici di questa patologia. Associate alla steatosi si possono avere alterazioni laboratoristiche, quali un modesto aumento delle transaminasi (con rapporto AST/ALT < a 1, a differenza di quanto avviene nella epatopatia alcolica), a volte con incremento delle fosfatasi alcaline e delle gamma GT. Il quadro ecografico di diffusa iperecogenicità è abbastanza caratteristico anche se assolutamente non specifico.

In un certo numero di pazienti inoltre sono alterati gli indici bioumorali del metabolismo del ferro (ferritinemia elevata in circa il 50% dei pazienti, indice di saturazione della transferrina aumentato nel 6-14% dei pazienti), anche se non vi è alcuna evidenza di accumulo di ferro intraepatocitario.

Quando il quadro istologico è caratterizzato dalla sola steatosi vi può essere una completa restitutio ad integrum una volta rimossa la causa scatenante. Ad esempio uno studio ha mostrato come una riduzione del 10% del peso corporeo in una popolazione di soggetti sovrappeso ha determinato la normalizzazione degli esami bioumorali e la riduzione della epatomegalia.

E' possibile comunque che una marcata steatosi macrovescicolare possa essere associata, o possa predisporre, all'instaurarsi di un certo grado di flogosi e fibrosi. La steatoepatite non alcolica invece può evolvere verso forme di epatopatia anche grave, quali la cirrosi e l'insufficienza epatica. Tra gli obesi ed i diabetici di tipo 2 con steatoepatite, nell'arco di 10 anni la prevalenza di cirrosi e di morte dovuta ad epatopatia è rispettivamente del 20% e dell'8%.

In genere la steatoepatite non alcolica è associata a gradi variabili di insulino-resistenza: ad esempio l'obesità è riscontrata in più del 70% dei casi riportati, e una percentuale variabile tra l'1 e il 4% degli obesi ha un quadro istologico di steatoepatite.

3. Interpretazione degli Esami Epatici

Diversi enzimi e altre sostanze prodotte dal fegato possono essere misurati attraverso esami del sangue per valutare la salute del fegato. Alcuni tra i più comuni sono:

ALT (alanina amino transferasi): Enzima del fegato che aiuta l’organismo a metabolizzare le proteine.
AST (aspartato transaminasi): Enzima presente nel fegato e in altri organi.
ALP (fosfatasi alcalina): Enzima del fegato, dei dotti biliari e delle ossa.
Albumina e proteine totali: Proteine prodotte dal fegato, tra cui l'albumina, usata per mantenere una corretta pressione dei fluidi corporei.
Bilirubina: Sostanza prodotta dalla disgregazione dei globuli rossi.
GGT (gamma glutamil transferasi): Enzima contenuto nel sangue.
LDH (l-lattato deidrogenasi): Enzima che si trova nel fegato.
Conta delle piastrine.
Tempo di protrombina (PT): Tempo che il sangue impiega per coagularsi.

I risultati di questi esami sono riferiti agli uomini adulti, ma i valori normali possono variare a seconda del laboratorio di analisi ed essere leggermente diversi per le donne e i bambini. I risultati, inoltre, possono essere alterati se il paziente assume determinati alimenti o farmaci. Più i risultati sono lontani dalla normalità, più è probabile che il paziente soffra di disturbi significativi del fegato.

Aumenti di ALT possono invece essere il segno di cirrosi, morte del tessuto epatico, epatite, emocromatosi, fegato grasso, ischemia epatica, tumori epatici, assunzione di farmaci tossici per il fegato, mononucleosi o pancreatite e altre malattie e infezioni, di tipo acuto o cronico, che colpiscono il fegato. Un aumento paragonabile di entrambi gli enzimi è tipico delle epatiti acute virali, tossiche o indotte da sostanze diverse dell'alcol. In condizioni di normalità il rapporto AST/ALT si assesta invece attorno a 0,8. In genere aumenti delle transaminasi pari a 10-20 volte queste concentrazioni sono associati a un danno epatico; tali valori alti si possono associare a diverse condizioni patologiche.

4. Cause Comuni di Aumento delle Transaminasi

Le steatosi, le steato-epatiti, l’epatite virale, la cirrosi, l'uso di alcool e di medicinali sono da considerare come potenziali cause di aumento delle transaminasi epatiche. La MASLD è la causa più comune di innalzamento asintomatico dei livelli di transaminasi, con una variabilità dal 25% al 51% della diagnosi dei pazienti con ALT o AST elevate. La prevalenza della MASLD aumenta in parallelo con i tassi globali di obesità e dai dati di metanalisi si stima una prevalenza del 75% nella popolazione obesa.

La steatosi epatica può indurre stress ossidativo, disfunzione degli organelli, apoptosi e altri cambiamenti fisiopatologici, promuovendo così la progressione da MASLD a steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e fibrosi epatica. I pazienti con MASH hanno un rischio significativo di progressione verso cirrosi e carcinoma epatocellulare. La prevalenza della MASH è stimata tra il 3% e il 5% della popolazione adulta e la sfida clinica è di definire quali pazienti con MASLD siano a rischio di progressione, considerando che il miglior predittore è la fibrosi.

Per questo i livelli di transaminasi sono inclusi in diversi sistemi di punteggio non invasivi (es. indice FIB-4, score NAFLD) sia come rapporto AST/ALT o rapporto AST/piastrine, aiutando a identificare i pazienti MASLD a rischio di fibrosi in modo semplice e al posto di una biopsia epatica. Tra i vari metodi, lo score NAFLD per la fibrosi sembra un buon indicatore dei pazienti a rischio attraverso la semplice valutazione di AST e ALT, età, IMC, diabete, piastrine e albumina.

5. Danno Epatico da Farmaci

Il danno epatico da farmaci è una condizione con un’incidenza sconosciuta, probabilmente sottostimata e dati epidemiologici suggeriscono che ogni anno si verificano circa 20 nuovi casi di danno epatico indotto da farmaci ogni 100.000 persone. Un’anamnesi mirata all’uso di farmaci da prescrizione e da banco, compresi gli integratori e i prodotti a base di erbe può orientare a identificare il danno epatico indotto da farmaci.

Quasi tutti i farmaci sono associati ad almeno un piccolo rischio di aumento di ALT/AST/fosfatasi alcalina o bilirubina con o senza epatotossicità. Le classi di farmaci comuni che possono causare elevati livelli di metaboliti epatici includono antibiotici, antiepilettici, agenti antinfiammatori non steroidei, statine, antitubercolari, antiretrovirali per l'HIV, agenti biologici come i farmaci anti fattore di necrosi tumorale e alcuni agenti chemioterapici. Con l'aumento dell'uso, gli integratori meritano attenzione, considerando che rappresentano il 9% dei casi di danno epatico indotto da farmaci.

Il paracetamolo, un farmaco molto comune, può causare livelli di transaminasi elevate anche a dosaggi terapeutici e in soggetti non bevitori. Il riscontro di lesioni epatiche in corso di terapia con statine è raro e mancano prove che colleghino le statine a livelli elevati di transaminasi. Una risorsa utile per i medici nella fase di accertamento dell’epatotossicità di un farmaco è Liver-Tox, un progetto nato dalla collaborazione tra National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases e la National Library of Medicine.

6. Epatite Virale

L'epatiti B e C causano livelli elevati di transaminasi e, in caso di riscontro in soggetti a rischio, è raccomandabile sottoporre a screening i pazienti con test dell'antigene di superficie dell'epatite B e degli anticorpi del virus dell'epatite C.

7. Emocromatosi

È una malattia autosomica recessiva che causa un aumento dell’assorbimento di ferro. La suscettibilità genetica (omozigosi C282Y) all'emocromatosi è osservata in circa uno su 250 soggetti di origine caucasica; tuttavia, la malattia completamente espressa con manifestazioni di danno d’organo è osservata in meno del 10% di questi individui.

Tuttavia, in caso di riscontro di una saturazione della transferrina > 45% e livelli di ferritina sierica > 250-300 ng/mL negli uomini o > 200 ng/mL nelle donne è raccomandabile il test per la presenza del gene HFE. Nell’emocromatosi possono verificarsi lievi aumenti asintomatici degli enzimi epatici perché il ferro di per sé non provoca una risposta infiammatoria significativa nel fegato. Comunque, nei pazienti con livelli elevati di transaminasi la misurazione della saturazione della transferrina e del livello di ferritina sierica consentono di escludere la diagnosi di emocromatosi ereditaria.

8. Cause Rare di Aumento delle Transaminasi

Deficit di alfa-1 antitripsina: Malattia genetica che colpisce in prevalenza polmoni e fegato.
Epatite autoimmune: Importante causa di malattia epatica cronica associata a livelli epatici persistentemente elevati.
Malattia di Wilson: Raro disturbo autosomico recessivo dell'escrezione biliare di rame.

9. Cause Extra-Epatiche

Le diverse fonti di innalzamento delle transaminasi vanno considerate in base al quadro clinico. I disturbi del muscolo striato derivanti da disturbi muscolari congeniti o acquisiti, o in alternativa da traumi muscolari o uso intenso per sport ed esercizio, possono inoltre causare livelli anomali di AST/ALT con coinvolgimento predominante di AST.

In generale, i valori possono rimanere elevati fino a 1 settimana. In generale, in caso di problemi epatici un'attività fisica moderata può aiutare a contrastare l'aumento di ALT e AST.

L’intervento medico parte sempre da eventuali modifiche nell’alimentazione, eventualmente suggerendo l’assunzione di integratori alimentari (in caso di allergia alimentare a determinati cibi utili per il fegato), e nello stile di vita. L'alcol è una sostanza tossica per il fegato.

In caso di steatoepatite il rischio di cirrosi è ancora maggiore, soprattutto se il consumo di alcol non viene interrotto. Viceversa, in presenza di una diagnosi di cirrosi epatica l'astensione dal consumo di alcolici per almeno 1 anno e mezzo è associato a una maggiore sopravvivenza.