Scopri i Target Glicemici Ideali per il Diabete di Tipo 2: Guida Completa alle Linee Guida Italiane

Il diabete mellito di tipo 2 è un fattore di rischio cruciale per lo sviluppo di complicanze cardiovascolari. Oggi, per i soggetti a maggior rischio, sono disponibili numerose opzioni terapeutiche.

Importanza del Controllo Glicemico

È ben documentato che il rischio di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, così come la mortalità per tutte le cause, si riduce significativamente nei pazienti con livelli di emoglobina glicata (HbA1c) più bassi. Numerosi studi clinici hanno dimostrato una minore incidenza di eventi macro- e microvascolari nel gruppo di trattamento intensivo, senza tuttavia modificare la prognosi di vita della malattia diabetica.

La riduzione della morbilità cardiovascolare, ottenuta con una terapia ipoglicemizzante più aggressiva, sembrava associarsi a un aumento di mortalità, come osservato in due grandi trial. Questo risultato sorprendente potrebbe essere legato all'eccesso di eventi ipoglicemici e all'aumento di peso dei soggetti trattati con protocolli di terapia ipoglicemizzante aggressivi, dove l'uso di insulina e insulino-secretagoghi era predominante.

L'effetto negativo dell'ipoglicemia e dell'aumento di peso nel braccio di trattamento è stato chiamato in causa per spiegare questo fenomeno, piuttosto che il raggiungimento di target "troppo ambiziosi".

Linee Guida Italiane sui Target Glicemici

Tuttavia, le ultime linee guida italiane per il trattamento dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sottolineano con forza l'importanza di raggiungere target glicemici più ambiziosi possibile, anche se le soglie raccomandate variano a seconda della tipologia di trattamento.

Infatti:

Per i farmaci non associati a ipoglicemie si raccomandano target di emoglobina glicata inferiori a 53 mmol/mol (7%) e si suggerisce di raggiungere 48 mmol/mol (6.5%).
Per l'insulina, il target proposto è rispettivamente tra 49 mmol/mol (6.6%) e 58 mmol/mol (7.5%).

Mentre valori di HbA1c inferiori a 58 mmol/mol (7.5%) si associano a una riduzione significativa del rischio cardiovascolare, target più stringenti (inferiori a 48 mmol/mol o 6.5%), pur riducendo il rischio di complicanze microvascolari, mostrano rapporti rischio-beneficio sfavorevoli a causa del maggiore rischio di ipoglicemie severe.

Pertanto, le nuove linee guida italiane sconsigliano nei pazienti insulino-trattati il raggiungimento di target più ambiziosi. Tra i farmaci capaci di indurre ipoglicemia vengono nominate le sulfaniluree, in quanto tale classe di farmaci non va più considerata neanche come ultima scelta e se ne raccomanda la loro deprescrizione, indipendentemente dal compenso glicometabolico raggiunto.

Terapia con Insulina nel Diabete di Tipo 2

Il posizionamento dell'insulina nell'algoritmo terapeutico è variato nel tempo. Mentre non vi sono mai stati dubbi che la terapia con insulina vada sempre presa in considerazione nel caso di grave scompenso glicemico associato a segni di catabolismo o per valori di emoglobina glicata (HbA1c) molto elevati, è meno chiaro se la terapia insulinica vada riservata come opzione "ultima spiaggia" o utilizzarla invece in fase più precoci della malattia, come suggerito da alcuni autori e da alcune consensus redatte da alcuni panel di esperti.

Le Linee Guida moderne, tuttavia, si basano su evidenze raccolte e sintetizzate secondo la metodologia GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). Il GRADE ha sviluppato un approccio condiviso, sensibile e trasparente per valutare la qualità delle prove scientifiche e la forza delle raccomandazioni.

Per cercare di capire quali dovessero essere i farmaci di prima, seconda e terza linea sono state condotte numerose metanalisi e una network metanalisi con vari obiettivi (endpoint) pesati sull’importanza data dal panel nominato dalle due linee guida (SID e AMD), ovvero:

Complicanze macrovascolari e mortalità (9 punti su 10)
Ipoglicemie severe (8/10)
Emoglobina glicata (HbA1c) a lungo termine e qualità della vita (7/10)

Dai risultati di queste metanalisi riportati nella recente pubblicazione su “Il Diabete”, ne conseguono le raccomandazioni che indicano, per quanto riguarda l’insulina, come questa sia sempre da considerare come ultima scelta sia per la minore efficacia a lungo termine sulla HbA1c e per il maggior rischio ipoglicemico rispetto agli altri farmaci, che per la sua neutralità nella prevenzione delle complicanze macro e microvascolari. Tale posizionamento nell’algoritmo terapeutico si mantiene in tutte le categorie di pazienti individuate, ovvero sia nei pazienti con, che in quelli senza storia di pregresse malattie cardiovascolari.

Tabella: Raccomandazioni sull'Uso dell'Insulina

Categoria di Pazienti	Raccomandazione
Pazienti con o senza storia di malattie cardiovascolari	Insulina come ultima scelta

Tipologia di Insulina: Diversi Schemi Terapeutici

Un altro punto molto dibattuto è da sempre quello sugli schemi terapeutici nel diabete di tipo 2 (insulina basale vs. prandiale, insulina multi-iniettiva vs pompa d’infusione) e sulle varie tipologie di insulina (insulina umana vs. analoghi, differenti tipi di analoghi dell’insulina rapidi e lenti).

La spinta della ricerca e del mercato in questo campo è stata negli ultimi vent’anni molto importante con l’avvento di nuovi analoghi dell’insulina sempre più rapidi o con azione sempre più prolungata e stabile nel tempo. A tale impulso, tuttavia, non sempre le linee guida e le raccomandazioni esistenti sono state rigorose (e limpide) nel guidare la scelta del clinico. In parte, sempre per la mancanza di una metodologia condivisa e scientificamente valida sulla redazione delle raccomandazioni, in parte per la scelta di obiettivi (endpoint) non sempre adeguati, quali ad esempio l’efficacia intesa come riduzione della HbA1c (spesso considerata a breve termine), anziché la riduzione del rischio ipoglicemico.

Infatti, negli ultimi decenni, gli studi clinici hanno quasi sempre adottato disegni del tipo “intention-to-treat” dove i protocolli tendevano il più possibile ad ottenere in entrambi i gruppi di trattamento gli stessi target glicemici. Questo ha di fatto livellato le differenze tra le varie molecole e schemi terapeutici rendendo ancor più difficoltosa una valutazione delle evidenze.

Il panel di Esperti incaricato di redigere le nuove Linee Guida diabetologiche italiane ha pertanto deciso di scegliere accuratamente gli obiettivi (endpoint) “critici”, selezionando tutti gli studi clinici randomizzati che avessero come durata minima almeno 52 settimane e categoria di riferimento glargine U100 per quanto riguarda le insuline basali e l’insulina regolare umana per le insuline prandiali. Dopodiché ha effettuato una network metaanalysis o metanalisi “a rete” - un nuovo strumento di analisi delle evidenze che offre l’importante vantaggio di “inglobare” in un’unica analisi tutte le evidenze disponibili - per verificare la superiorità di una insulina rispetto ad un’altra.

I risultati di questa importante revisione sistematica della letteratura non hanno evidenziato significative differenze tra i vari analoghi dell’insulina basali e prandiali, tali da far preferire una molecola rispetto ad un’altra, mentre il confronto tra analoghi dell’insulina e insuline umane, ha chiaramente mostrato una maggiore sicurezza di impiego delle prime sulle seconde. Le attuali raccomandazioni ribadiscono infatti la necessità di:

Bandire definitivamente le insuline umane anche dagli algoritmi terapeutici del diabete di tipo 2 (pazienti ambulatoriali).

Uso di Microinfusori di Insulina

Infine, come ultimo quesito sulla terapia insulinica, il panel di Esperti ha affrontato il problema dell’opportunità di utilizzare le pompe d’infusione (microinfusori) anche nel paziente con tipo 2. I dati in letteratura sono ancora molto limitati e non emerge un chiaro vantaggio delle pompe d’infusione insulinica (microinfusori) rispetto alla terapia muiltiniettiva, anche nei pazienti con diabete di tipo 2 e scompenso glicometabolico, a fronte di una spesa maggiore. Al momento, pertanto, l’uso dei microinfusori nel diabete di tipo 2 è confinato solo a casi molto selezionati e ne viene sconsigliato un uso più estensivo.