Scopri Tutto sul Sarcoma Mieloide: Cause, Sintomi e Trattamenti Efficaci

Il sarcoma mieloide (GS), noto anche come cloroma, rappresenta una rara manifestazione extra-midollare della leucemia mieloide acuta (LAM). In questi casi, la LAM può esordire con localizzazioni prevalentemente extra-midollari.

Definizione di Leucemia Mieloide Acuta (LAM)

La leucemia mieloide acuta (LAM) è una proliferazione clonale di cellule staminali ematopoietiche. Questa condizione è caratterizzata da una differenziazione bloccata o gravemente compromessa e da un progressivo accumulo di cellule patologiche, chiamate blasti, in vari stadi di incompleta maturazione. Di conseguenza, si verificano alterazioni nel sangue periferico, come citopenia e/o leucocitosi di varia entità.

La leucemia acuta origina dal midollo osseo, la sede in cui risiedono i progenitori (cellule immature) delle cellule del sangue e dove queste stesse cellule giungono a maturazione prima di “uscire” dal midollo osseo ed entrare nella circolazione sanguigna. Quando nel midollo osseo alcune di queste cellule immature vanno incontro a gravi alterazioni genetiche, cominciano a proliferare in maniera non controllata spesso ostacolando lo sviluppo delle cellule normali.

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia che si sviluppa nel midollo osseo e progredisce velocemente. Proprio per la velocità di progressione è detta acuta. Il midollo osseo è un tessuto spugnoso contenuto all'interno delle ossa lunghe e di alcune ossa piatte, dove hanno origine le cellule immature, dette anche cellule staminali o blasti, da cui si sviluppano le cellule che costituiscono la parte corpuscolata del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine).

Se nel percorso che porta le cellule staminali a diventare “adulte” subentrano errori e mutazioni, e i precursori dei granulociti vanno incontro a una trasformazione in senso tumorale, si origina la LMA.

Quanto è diffusa

In base ai dati della Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) si possono stimare poco più di 2.000 nuovi casi di leucemia mieloide acuta ogni anno in Italia: 1.200 tra gli uomini e 900 tra le donne.

La malattia è più comune negli uomini che nelle donne e negli adulti con più di 60 anni. È poco frequente prima dei 45 anni e nel nostro Paese rappresenta il 13 per cento delle leucemie tra i bambini di età compresa tra 0 e 14 anni.

La LAM è la forma leucemica più comune nell’adulto rappresentando circa il 3% di tutti i casi di cancro e il 25% di tutte le leucemie. Nel mondo l’incidenza di LAM è maggiore negli Stati Uniti, in Australia ed Europa occidentale. Il tasso di incidenza di LAM è approssimativamente di 3-4 casi per 100,000 abitanti negli Stati Uniti con maggiore frequenza nel sesso maschile.

Cause e Fattori di Rischio

L’insorgenza di una LAM è stata associata a numerosi fattori di rischio, in particolare all’esposizione a radiazioni ionizzanti e ad agenti chimici che inducono un danno al DNA. Tuttavia, una anamnesi chiara di contatto con un riconosciuto agente cancerogeno è infrequente nei pazienti con LAM. Sono tuttavia riconosciute alcune forme di LAM con insorgenza post-esposizione a determinati chemioterapici.

Un’altra forma di LAM therapy-related è quella che puo’ insorgere dopo trattamento con agenti alchilanti e/o radioterapia, la cui incidenza ha un picco 5-6-anni dopo l’esposizione ed è spesso preceduta da una sindrome mielodisplastica con cariotipo complesso e delezione di tutto o parte dei cromosomi 5 e 7.

In età pediatrica, le malattie genetiche sono fattori di rischio associati allo sviluppo di LAM. I bambini affetti da sindrome di Down hanno un rischio 10-20 volte superiore di sviluppare una leucemia acuta.

Alcuni fattori legati ai comportamenti, come per esempio il fumo di sigaretta, aumentano il rischio di sviluppare la LMA, mentre tra i fattori di rischio ambientali si possono includere l'esposizione a certe sostanze chimiche come il benzene e i suoi derivati, utilizzati nell'industria chimica e nelle raffinerie. Possono far aumentare il rischio anche alcuni trattamenti oncologici, come i farmaci alchilanti e quelli a base di platino utilizzati per la chemioterapia, e le radiazioni usate nella radioterapia.

Come per altri tipi di tumori, anche per la LMA sono stati identificati fattori di rischio non modificabili, sui quali cioè non è possibile intervenire: tra questi ricordiamo l'essere maschio e avere un'età superiore ai 60 anni. Infine, possono aumentare il rischio anche alcune malattie genetiche (anemia di Fanconi, sindrome di Bloom, atassia-telangiectasia, sindrome di Li-Fraumeni, neurofibromatosi eccetera), alcune anomalie cromosomiche (Sindrome di Down, trisomia del cromosoma 8) e certe malattie del sangue (disturbi mieloproliferativi cronici e sindrome mielodisplastica).

Tabella I: Fattori di Rischio Associati alla LAM

Fattore di Rischio	Descrizione
Radiazioni Ionizzanti	Esposizione a radiazioni che danneggiano il DNA.
Agenti Chimici	Esposizione a sostanze come il benzene e derivati.
Chemioterapici	Trattamenti con farmaci alchilanti e a base di platino.
Malattie Genetiche	Anemia di Fanconi, sindrome di Bloom, ecc.
Anomalie Cromosomiche	Sindrome di Down, trisomia del cromosoma 8.
Malattie del Sangue	Disturbi mieloproliferativi cronici e sindrome mielodisplastica.

Sintomi della LAM

Le manifestazioni cliniche più comuni includono sintomi da anemia (astenia e dispnea da sforzo), neutropenia (infezioni) e trombocitopenia (emorragie). Questi sintomi sono generalmente presenti al momento della diagnosi e durante il decorso della malattia. I sintomi più precoci della LAM sono spesso aspecifici e possono comprendere astenia, febbre, infezioni ricorrenti, dispnea da sforzo, sindrome emorragica di variabile entità e sono dovuti alla progressiva insufficienza midollare determinata dalla espansione del clone leucemico.

I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta generalmente riferiscono sintomi di malessere fin dall’esordio della malattia. I sintomi principali più spesso riscontrati sono astenia (stanchezza), febbre e facilità a sviluppare ematomi spontanei e dopo lievi traumi.

Meno frequentemente sono presenti epato-splenomegalia, linfoadenomegalie, ipertrofia gengivale da infiltrazione leucemica o altre localizzazioni extra-ematologiche. Alcuni pazienti possono lamentare dolore osseo piú spesso migrante.

L’iperleucocitosi massiva (leucociti > 100×109/l) è piuttosto rara (non oltre il 10% dei casi) e può associarsi a sindrome da lisi tumorale (TLS) e a segni e sintomi clinici di leucostasi; questi ultimi includono sintomi neurologici (alterazione dello stato di coscienza di grado variabile, cefalea, convulsioni, visione offuscata e/o ridotta) papilledema, trombosi mono o pluri-distrettuale, leucostasi polmonare (dispnea, cianosi, acidosi ipossica, emorragie polmonari) e, non raramente, emorragie dal tratto gastro-enterico.

La TLS è una grave complicanza, che puo’ essere esacerbata dalla lisi indotta dalla chemioterapia di induzione, ed è caratterizzata da iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia ed insufficienza renale acuta. In questi casi è fondamentale eseguire una terapia mirata e di supporto.

Raramente, la LAM può esordire con la presenza di localizzazioni prevalentemente extra-midollari; in questi casi si parla di Sarcoma Mieloide. Le sedi più frequentemente coinvolte sono il tratto gastrointestinale, l’osso, i tessuti molli e la cute. In rari casi (< 10%), si possono osservare localizzazioni extramidollari multiple.

La leucemia mieloide acuta (LMA) si manifesta sotto forma di stanchezza e facile affaticamento, malessere generale, dolori osteoarticolari, perdita di peso, sudorazione eccessiva, colorito pallido della pelle, dispnea, febbre e frequente rischio di infezioni. Inoltre la riduzione del numero di cellule sanguigne sane, e in particolare di piastrine, favorisce la comparsa di emorragie in diverse zone del corpo (perdita di sangue dal naso o dalle gengive, petecchie, o lividi sottocutanei).

I sintomi della LMA si manifestano precocemente e di solito la diagnosi viene effettuata poco dopo la loro comparsa. Tali sintomi sono spesso non specifici (es. stanchezza, perdita di appetito, sudorazione notturna e febbre). In seguito possono manifestarsi spossatezza e pallore legati all'anemia, un aumento del rischio di infezioni dovute alla riduzione dei globuli bianchi normali e sanguinamenti frequenti (anche a livello gengivale o nasale) legati alla carenza di piastrine. Tra i sintomi sistemici sono frequenti dolori muscolari e osteo-articolari diffusi, senso di malessere generale e perdita di peso.

Diagnosi

Il primo passo verso la diagnosi di LMA è un consulto con il medico che valuterà la storia familiare e i sintomi ed effettuerà una visita attenta per verificare la presenza di segni che potrebbero far pensare alla malattia (ingrossamento di organi addominali, segni di sanguinamento, lividi o infezioni eccetera). In caso di sospetto di malattia, si procede a ulteriori esami.

Per la diagnosi di leucemia mieloide acuta vengono sempre esaminati il sangue periferico ed il midollo osseo. Viene posta diagnosi di LMA in tutti i casi in cui vi sia un numero di cellule leucemiche >20% nel midollo osseo.

Esame emocromocitometrico/striscio di sangue periferico: misura il numero di globuli bianchi, rossi e piastrine del sangue periferico (SP) e dettaglia in percentuale e valore assoluto i 5 principali tipi di globuli bianchi (i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, i monociti ed i linfociti), le cui frazioni più rare ed immature (blasti, pro mielociti e mielociti) possono anche essere esaminati più approfonditamente al microscopio ottico;
Aspirato e Biopsia del Midollo Osseo: entrambe le procedure vengono eseguite in tutta sicurezza introducendo un ago in un osso sul retro del bacino, precisamente la spina iliaca postero-superiore. Con l’aspirato midollare, una volta posizionato opportunamente l’ago in anestesia locale, si procede a 2-4 brevi ripetute aspirazioni della durata di pochi secondi, allo scopo di raccogliere adeguati campioni di midollo osseo. La biopsia osteomidollare è una procedura che prevede l’estrazione di un piccolo cilindro d’osso con un apposito ago. Viene eseguita sempre in anestesia locale. L’esecuzione della biopsia osteomidollare per l’inquadramento clinico-prognostico nel sospetto di LMA non sempre viene ritenuta necessaria dall’oncoematologo;
Analisi morfologica: consiste nell’esaminare al microscopio ottico le caratteristiche morfologiche delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Fornisce importanti informazioni per la diagnosi e la definizione della fase di malattia;
Analisi citogenetica: consente di esaminare il numero e la struttura dei cromosomi delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare o sangue periferico. Alcune peculiari alterazioni cromosomiche possono essere associate ad una prognosi favorevole o sfavorevole per la LMA;
Analisi immunofenotipica: permette di esaminare le caratteristiche di superficie delle cellule leucemiche presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico, facilitando la diagnosi e, in alcuni casi, permettendo di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti;
Analisi molecolare: è utile per esaminare la presenza, nelle cellule midollari di campioni di aspirato midollare e/o sangue periferico di “marcatori molecolari” di malattia che possono facilitare l’inquadramento prognostico e permettere di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti.

Il prelievo di sangue permette di valutare numero e forma delle cellule: la leucemia causa infatti anemia, un basso numero di piastrine e aumento o diminuzione dei globuli bianchi, e l’aspetto delle cellule osservate al microscopio è utile per togliere gli ultimi dubbi e formulare una diagnosi più precisa. Una volta accertata la presenza di leucemia, si procede in genere con un ulteriore prelievo di sangue e di midollo osseo che, grazie a test molecolari e citogenetici, consente di caratterizzare in modo più preciso il tipo di leucemia (presenza di mutazioni, anomalie ai cromosomi eccetera). Inoltre l’analisi dei marcatori di superficie e intracellulari, attraverso l’uso del citofluorimetro e di anticorpi monoclonali, consente di stabilire con certezza la derivazione delle cellule maligne dalla linea mieloide (LMA) rispetto alla forma linfoide (leucemia linfoide acuta, LLA).

Trattamento

Quasi la totalità dei pazienti con leucemia mieloide acuta devono essere sottoposti ad una terapia. Nella maggior parte dei casi il trattamento di scelta è rappresentato dalla chemioterapia secondo schemi inseriti nell’ambito di protocolli clinici condivisi da numerosi centri di Ematologia con esperienza nel campo della cura delle leucemie acute. Nei pazienti con età maggiore di 60-65 anni la chemioterapia intensiva ha spesso risultati inferiori rispetto ai più giovani.

La chemioterapia intensiva molto spesso abbina almeno due chemioterapici allo scopo di ottenere la remissione completa di malattia. Quella conservativa ha l’obiettivo di attuare un controllo temporaneo della progressione della malattia senza cercare la remissione completa e prevede solitamente l’uso di un solo chemioterapico. Ha lo scopo di eliminare le cellule leucemiche presenti nel midollo osseo e nel sangue così da permettere alle cellule immature normali residue del midollo di crescere e maturare per produrre cellule normali del sangue. Nella terapia intensiva i chemioterapici sono somministrati per via endovenosa, nella terapia conservativa possono essere somministrati anche per bocca. La chemioterapia intensiva viene somministrata in regime di ricovero, durante il quale il paziente viene sottoposto ad uno stretto monitoraggio dei valori dell’emocromo che raggiungono livelli molto bassi sia di globuli bianchi, sia di rossi e piastrine (fase di aplasia).

La fase iniziale della chemioterapia intensiva viene denominata chemioterapia di induzione mentre le fasi successive chemioterapia di consolidamento e/o di mantenimento. Nella larga maggioranza dei protocolli clinici la chemioterapia di induzione si basa sull’associazione di 2 chemioterapici, un‘antraciclina (va ricordato che le antraciclinie furono scoperte in Italia) e la citarabina. La chemioterapia di consolidamento e/o di mantenimento possono avere modalità leggermente diverse in base ai diversi protocolli clinici.

La scelta della terapia più adatta dipende da diversi fattori e, in primo luogo, dalle caratteristiche della malattia e da quelle del paziente. Si comincia con una fase di induzione che ha lo scopo di eliminare le cellule leucemiche (blasti) presenti nel sangue e di riportare quelle del midollo osseo a livelli normali. Una volta ottenuta la cosiddetta remissione completa, cioè l'assenza di segni e sintomi (meno del 5 per cento di blasti nel midollo, conta delle cellule del sangue normale e nessun segno clinico di leucemia), si passa alla fase di consolidamento che ha lo scopo di rafforzare i risultati ottenuti nella prima fase, eliminando anche le ultime cellule tumorali rimaste.

Dopo la terapia di consolidamento è possibile procedere con un trapianto di cellule staminali ematopoietiche, capaci cioè di generare le cellule del sangue. La scelta di procedere con il trapianto dipende dal paziente (è adatto a pazienti più giovani), dalle caratteristiche della malattia, dai fattori prognostici e dalla disponibilità di un donatore. Le cellule staminali possono essere prelevate dal sangue o dal midollo osseo dello stesso paziente (trapianto autologo) o di un donatore (trapianto allogenico) o possono derivare dal sangue del cordone ombelicale. Grazie al trapianto è possibile utilizzare dosi più elevate di chemioterapia aumentando la probabilità di distruggere tutte le cellule tumorali e il midollo danneggiato dalla chemioterapia verrà poi sostituito da quello introdotto con il trapianto.

Negli anziani o nei pazienti che non tollerano alte dosi di chemioterapia, è possibile, in casi selezionati, procedere con una forma di trapianto detto non-mieloablativo (o a intensità ridotta o mini-trapianto). In questo caso si utilizza chemioterapia a bassa dose e si sfrutta la capacità delle nuove cellule trapiantate di innescare reazioni immunitarie contro le cellule tumorali.

Altri approcci per curare la LMA che hanno un impiego più limitato sono ad esempio la radioterapia, che può essere a volte utilizzata prima del trapianto di cellule staminali o per ridurre alcune masse tumorali se la chemioterapia non funziona.