Rosuvastatina e Glicemia: Scopri Tutti i Rischi e gli Effetti Collaterali Nascosti!

Il diabete mellito è un noto fattore di rischio per eventi cardiovascolari e porta ad un aumentato tasso di mortalità. Come è oramai ben noto, il trattamento del paziente diabetico non prevede solo un adeguato controllo glicemico, ma anche il raggiungimento di valori pressori al di sotto di quelli raccomandati per i pazienti non diabetici e un adeguato profilo lipidico.

Statine e Profilo Lipidico nei Pazienti Diabetici

In particolare le linee guida raccomandano di utilizzare le statine nei pazienti diabetici al fine di raggiungere un valore di colesterolo LDL (LDL-C) di 100 mg/dl, e un più ambizioso valore < 70 mg/dl nei pazienti a rischio particolarmente alto. Numerosi studi hanno dimostrato che le differenti statine hanno una diversa capacità di modificare il profilo lipidico e che ci sono differenze nella percentuali di pazienti che raggiungono l'obiettivo di colesterolo desiderato utilizzando i diversi principi attivi.

Meta-analisi VOYAGER: Rosuvastatina, Atorvastatina e Simvastatina

Una meta-analisi recentemente pubblicata, ha usato i dati del database VOYAGER per caratterizzare gli effetti di rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina a diversi dosaggi sui livelli di lipidi in pazienti diabetici. Il database VOYAGER ha incluso soggetti di 37 studi differenti dove venivano paragonati gli effetti di rosuvastatina, atorvastatina o simvastatina. Dei 32258 pazienti inclusi nel database, 8859 (27.5%) avevano il diabete o, quanto meno, avevano una delle seguenti condizioni: due valori di glicemia a digiuno >126 mg/dl, un valore di emoglobina glicata > 6%, l'uso di farmaci antidiabetici o la presenza di complicanze legate al diabete quali retinopatia, nefropatia o neuropatia.

Dall'analisi dei dati è emerso che, generalmente, i soggetti diabetici hanno avuto un decremento di LDL-C e trigliceridi indotto da statine simile a quello osservato nei soggetti non diabetici. Rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina hanno portato ad un aumento di HDL-C nei pazienti con e senza diabete, ma la tendenza di tale parametro è apparsa meno chiara, con una tendenza dei pazienti diabetici ad avere, a volte, un minore aumento di HDL-C rispetto ai soggetti senza diabete.

Osservando la riduzione di LDL-C con le diverse statine a diverso dosaggio, è stato osservato che rosuvastatina, al dosaggio di 5-40 mg, ha portato ad una riduzione di LDL-C tra il 40.0% e il 55.5% rispetto al basale; per atorvastatina al dosaggio di 10-80 mg, invece, si è avuta una riduzione dal 35.7% al 50.4%; per simvastatina, infine, per dosi di 10-80 mg, si è avuta una riduzione dal 27.4% al 47.2%. Si sono osservate differenze statisticamente significative (p<0.05) a favore di rosuvastatina per tutti i dosaggi 1:1 e 1:2, ad accezione di rosuvastatina 5 mg versus simvastatina 10 mg, che non sono state paragonate direttamente negli studi inclusi nel database VOYAGER. Risultati simili sono stati osservati per gli effetti sull'HDL-C.

Per quanto riguarda la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'obiettivo di LDL-C <70 mg/dl, si sono osservate differenze statisticamente significative (p<0.001) in favore di rosuvastatina 10, 20 e 40 mg versus i dosaggi 1:1 e 1:2 di atorvastatina. Simili risultati si sono verificati quando è stata paragonata rosuvastatina 10 versus simvastatina 20 mg e rosuvastatina 20 versus simvastatina 20 e 40 mg. Per quanto riguarda l'HDL-C, rosuvastatina è risultata vincente (p<0.01) nel confronto con atorvastatina al dosaggio 1:1 e 1:2, ad eccezione di quando è stata paragonata rosuvastatina 5 mg versus atorvastatina 10 mg (p=0.14). Tutti i paragoni tra rosuvastatina 10-40 mg e simvastatina 10-80 mg non sono risultati significativi.

Per quanto riguarda i trigliceridi, invece, rosuvastatina 10 mg è risultata superiore (p<0.05) ad atorvastatina 10 mg e 80 mg e a simvastatina 20 mg; allo stesso modo rosuvastatina 20 mg è risultata superiore ad atorvastatina 40 mg e simvastatina 20 e 40 mg. Questi risultati osservati nella sottopopolazione diabetica, sono sovrapponibili a quelli osservati nell'intera popolazione del database VOYAGER.

Ai dosaggi approvati, quindi, rosuvastatina è apparsa essere la più efficace delle tre statine, sia nell'abbassare i livelli di LDL-C sia nel raggiungere l'obiettivo di LDL-C <70 mg/dl. Rosuvastatina ha anche dimostrato di essere più efficace di atorvastatina nell'aumentare l'HDL-C nei diabetici. Da questi dati, quindi, sembrerebbe che rosuvastatina sia la statina di prima scelta per raggiungere il valore di LDL desiderato nel paziente diabetico perchè consente di raggiungere l'obiettivo di LDL-C desiderato con bassi dosaggi di farmaco, riducendo al minimo l'incidenza di effetti collaterali.

Cautela nell'Uso di Rosuvastatina

Tuttavia, nell'analizzare i dati presentati in questa meta-analisi, non si può non considerare il fatto che lo studio sia stato sponsorizzato da AstraZeneca, l'azienda che produce rosuvastatina. Sicuramente, comunque, rosuvastatina è un'ottima arma per migliorare il profilo lipidico, tuttavia non può essere considerato il farmaco di prima scelta in tutti i pazienti. I motivi di ciò vanno ricercati, innanzitutto, nel fatto che ci sono categorie di pazienti in cui rosuvastatina va usata con cautela. Per esempio, nei pazienti con moderata proteinuria, due studi randomizzati in doppio cieco, il PLANET I e il PLANET II hanno verificato gli effetti di atorvastatina 80 mg/die o rosuvastatina 10 o 40 mg/die sull'escrezione urinaria di proteine e sulla funzionalità renale. Alte dosi di atorvastatina hanno significativamente ridotto la proteinuria e non hanno significativamente alterato la funzionalità renale, mentre rosuvastatina è stata associata con un significativo declino della funzionalità renale, e non ha avuto effetto sulla proteinuria.

Inoltre nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, lo studio AURORA ha valutato l'effetto di rosuvastatina sugli eventi cardiovascolari in una popolazione di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento emodialitico in pazienti con e senza diabete, indipendentemente dai livelli basali di lipidi. Nonostante abbia significativamente ridotto i livelli di C-LDL e Hs-CRP, il trattamento con rosuvastatina non è stato associato con una riduzione di infarto del miocardio, ictus o morte per cause cardiovascolari. Simili risultati sono stati ottenuti nello studio 4D dove atorvastatina, somministrata al dosaggio di 20 mg in pazienti con insufficienza renale in trattamento emodialitico, non ha portato a significativi benefici in termini di riduzione di mortalità o eventi vascolari.

Un altro motivo per cui rosuvastatina non può essere sempre il farmaco di prima scelta è da ricercarsi in ragioni di rimborsabilità: la Nota 13, infatti, sancisce che in soggetti ad alto rischio, come i pazienti diabetici, che non abbiano ancora avuto eventi cardiovascolari, vadano utilizzate, come farmaco di prima scelta, statine di 1° livello quali simvastatina, pravastatina, fluvastatina e lovastatina. Solo in caso di fallimento terapeutico o di intolleranza si può passare a statine di secondo livello come atorvastatina e rosuvastatina.

Statine e Rischio di Diabete di Tipo 2

Diverse ricerche hanno evidenziato l’associazione tra una terapia con statine e un rischio più alto di sviluppare diabete tipo 2, soprattutto in pazienti ad alto rischio di diabete, obesi e sovrappeso. Una nuova ricerca, pubblicata dal British Journal of Clinical Pharmacology su una coorte di 9.535 adulti di età superiore a 45 anni, senza diabete al basale, ha rilevato nei soggetti in terapia con statine più alte concentrazioni di insulina a digiuno, più alti tassi di insulino-resistenza e il 38% in più di probabilità di sviluppare diabete di tipo 2. Il rischio era più significativo tra coloro che erano sovrappeso o obesi.

In questo studio, in totale utilizzavano le statine 968 (10%) partecipanti, in terapia con simvastatina (57%), atorvastatina (25,5%) e pravastatina (10,3%). Durante il periodo di follow up il 7,5% (716) dei partecipanti ha sviluppato il diabete di tipo 2. Dopo aggiustamento dei dati per età, sesso, abitudine al fumo, consumo di alcol, attività fisica, grado di istruzione, indice di massa corporea (BMI) e ipertensione, l’uso di statine alla partenza dello studio era significativamente associato a maggiori concentrazioni di insulina a digiuno e a un più alto indice di resistenza all’insulina.

Tuttavia, l’aumento dei livelli di glucosio a digiuno ha perso significatività dopo aggiustamento per BMI e ipertensione. Questo fa ipotizzare che l’associazione tra statine diabete sia legata ai meccanismi di secrezione e resistenza all’insulina. Inoltre, un’analisi più approfondita, che ha diviso i partecipanti secondo l’indice di massa corporea (BMI), ha rivelato che l’associazione tra statine e diabete di tipo 2 era significativa solo per i soggetti in sovrappeso o obesi, ma non per quelli con BMI normale (HR, 1,42 vs 1,18).

Gli autori concludono che: “I pazienti in terapia con statine possono essere a più alto rischio di iperglicemia, insulino-resistenza e infine diabete di tipo 2. Le statine rappresentano farmaci essenziali nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o un ictus e in prevenzione primaria nei soggetti con alto profilo di rischio cardiovascolare (>20%). Negli ultimi anni, tuttavia, evidenze crescenti hanno prima sollevato il dubbio e poi documentato chiaramente che le statine possono aumentare il rischio di diabete di tipo 2. La prima dimostrazione di un rapporto causale tra statine e diabete di nuova insorgenza è apparsa nel 2008 con lo studio JUPITER in cui la rosuvastatina (20mg/ die) veniva confrontata con placebo in oltre 17.000 soggetti senza coronaropatia, ma con alti livelli di proteina C. Dopo 2 anni, nel gruppo di intervento si era osservata una maggiore incidenza di diabete rispetto al gruppo di controllo.

Dopo lo studio JUPITER, la relazione tra statine e diabete è stata indagata da tre metanalisi che sono giunte a conclusioni simili. Una in particolare, la più importante per numerosità di studi (13 RCT) e casistica (più di 91.000 pazienti arruolati), riporta un aumento del 9% del rischio di diabete. Il periodo di osservazione medio è stato di 4 anni per cui appare ragionevole considerare questo arco temporale come tempo medio necessario per sviluppare nuovi casi di diabete. Tradotti in termini pratici, questi dati significano che ogni 255 pazienti trattati con una statina per 4 anni si avrà un caso di diabete in più.

Uno studio recente, che ha interessato la coorte di oltre 153.000 donne americane in post-menopausa seguite dalla metà degli anni '90 nell'ambito del Women's Health Initiative, indica un incremento del rischio di diabete del 48% a 10 anni. Il risultato va accettato come conferma dell'effetto diabetogeno delle statine, mentre l'entità della stima, trattandosi di uno studio osservazionale, appare poco attendibile. L'effetto diabetogeno è un effetto di classe, comune a tutte le statine. Le metanalisi in cui i pazienti sono stati stratificati per tipo di statina (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina) non hanno rilevato differenze nell'incidenza di diabete tra le varie molecole.

I soggetti maggiormente predisposti all'insorgenza di diabete sono quelli con glicemia >100mg/dl, trigliceridi >150mg/dl, BMI>30 (fattori comunemente associati alla sindrome metabolica) e con storia di ipertensione arteriosa. La coesistenza di alterata tolleranza al glucosio, ipertrigliceridemia, obesità e ipertensione aumenta di 20 volte il rischio di diabete. Le statine interferirebbero con il segnale insulinico direttamente o indirettamente, ma si ipotizza anche che l'infiammazione muscolare indotta dalle statine possa avere un effetto iperglicemizzante.

Nulla in prevenzione secondaria, perché il beneficio del trattamento, inteso come rapporto tra morti evitate per effetti benefici e morti associate alle complicanze del diabete (a 10 anni) risulta nettamente superiore (da 74 a 171 volte) ai potenziali rischi di decessi indotti da diabete.

Statine, Diabete e Infezioni da Stafilococco

Humphrey H.T. Ko, della School of Pharmacy and Biomedical Sciences presso la Curtin University di Perth, Australia, e collaboratori hanno condotto una sequence symmetry analysis sulle richieste di prescrizione ottenute dall’Australian Department of Veterans’ Affairs dal 2001 al 2011 dei farmaci antidiabetici, antibiotici antistafilococcici e statine per valutare l’eventuale correlazione tra 1) statine e SSTI, 2) statine e diabete e 3) diabete e SSTI. L’uso di statine è risultato associato ad un aumento del rischio di diabete, ma anche ad un aumento del 40% circa del rischio di sviluppare infezioni da stafilococco, e tale rischio era simile nei pazienti con o senza diabete, soprattutto per atorvastatina e simvastatina.

In conclusione, lo studio evidenzia un’associazione tra uso di statine e insorgenza di SSTI sia direttamente che indirettamente correlata al diabete e suggerisce ai clinici, consapevoli del rischio, di monitorare, quando appropriato, i livelli ematici di glucosio in pazienti utilizzatori di statine.

Consigli Pratici

Il primo consiste nell’affidarti a un medico con cui instaurare un rapporto di fiducia, che possa aiutarti a valutare se nel TUO caso specifico l’aumento del rischio di diabete, così come degli altri possibili effetti collaterali, sia giustificato dai benefici. Come abbiamo già detto si tratta di un ragionamento che qualsiasi medico compie prima di prescriverti un farmaco, semplicemente non sempre te lo esplicita.

Il secondo consiglio è quello a cui tengo di più; abbiamo detto che colesterolo alto e diabete condividono tanto le cause, quanto le possibili complicazioni. Non conto più i pazienti che, grazie a questo approccio, hanno davvero potuto diminuire le dosi della statina, quando non addirittura sospenderla; questo è davvero il modo migliore che hai per ridurre in un colpo solo rischio di diabete, di colesterolo alto, di infarto e di ictus. Perdi peso se necessario, questo è probabilmente in ultima analisi il fattore che più di tutti può fare la differenza. Riduci o, meglio, evita il consumo di alcolici.

Statine, Peso Corporeo e Diabete di Tipo 2

Recentemente è stato osservato che le statine possono indurre effetti collaterali, tra i quali un aumento del rischio di diabete di tipo 2 e del peso corporeo e, ad oggi, non era nota la ragione di questi effetti. Uno studio internazionale, - condotto sulla base di studi clinici ed epidemiologici che hanno coinvolto un totale di 220 mila persone, e cui hanno partecipato l’Università Statale di Milano e il Centro Cardiologico Monzino, insieme all’University College di Londra e all’Università di Glasgow, - ha ora evidenziato come tali effetti dipendano dallo stesso meccanismo che è alla base dell'efficacia delle statine nella prevenzione degli eventi cardiovascolari.

È da notare che la modesta entità dell'aumento del peso (circa 240 g in media) non sembra sufficiente a spiegare il corrispondente aumento del rischio di diabete di tipo 2 (circa 12%). Del resto, il trattamento intensivo non è associato a incrementi più rilevanti del peso rispetto al trattamento con basso dosaggio, ma lo è a un aumento più elevato del rischio se di tipo 2 il rischio di diabete. Queste osservazioni, secondo gli Autori, richiederanno studi ulteriori.

In accordo con i risultati di recenti studi clinici e con le attuali linee guida NICE (UK National Institute for Health and Care Excellence), gli Autori concludono che, anche se questa associazione è consistente, il pur modesto rischio assoluto di sviluppare diabete di tipo 2 è largamente superato dai benefici del trattamento con statine per la riduzione del rischio cardiovascolare.

“I risultati dello studio non modificano in alcun modo le vigenti indicazioni in materia di prescrizione delle statine in prevenzione cardiovascolare, - commenta Elena Tremoli, Direttore scientifico del Monzino, e tra i firmatari del lavoro. - Piuttosto, essi suggeriscono di associare al trattamento con statine alcuni interventi sullo stile di vita, quali il controllo del peso corporeo, l’adozione di una dieta sana e di un’adeguata attività fisica per attenuare i rischi di tipo diabete 2. Suggerimenti che, come è noto, sono già di per sé dotati di potenziale preventivo”.

Rosuvastatina a Basso Dosaggio vs. Integratori Alimentari

Nella survey NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), che ha arruolato oltre 37.000 soggetti tra il 1999 ed il 2012, circa il 52% degli intervistati affermava di assumere integratori alimentari; questa percentuale è salita a circa l’80% nel 2019 ed in circa il 20% dei casi tali supplementi erano a base di sostanze assunte con l’obiettivo di migliorare il profilo lipidico. Le motivazioni che spingono un paziente a scegliere un “trattamento naturale” rispetto alla statina tradizionale sono molteplici, ma in gran parte da attribuire alla paura degli effetti collaterali, in primis la tossicità epatica e l’intolleranza muscolare. Sebbene l’impiego di integratori alimentari ipolipemizzanti sia abbastanza diffuso ed intensivo, in realtà non ci sono molte evidenze riguardo la loro efficacia e sicurezza, soprattutto in confronto con le statine.

Nello studio sono stati arruolati pazienti con età compresa tra 40 e 75 anni, con valori di colesterolo LDL tra 70 e 189 mg/dL, senza storia di patologia cardiovascolare ma con un rischio di eventi a 10 anni calcolato tra il 5 ed il 20%. Inoltre, i soggetti non dovevano essere in trattamento con statine o con gli altri integratori alimentari studiati nel trial, in questo caso dovevano aver interrotto la terapia almeno 4 settimane prime dell’arruolamento.

I principali criteri di esclusione sono stati: insufficienza epatica o patologia epatica attiva, velocità di filtrazione glomerulare < 30 mL/min/m2, valori di trigliceridi a digiuno > 200 mg/dL. I soggetti eleggibili sono stati randomizzati ad un trattamento con rosuvastatina 5 mg/die, placebo, olio di pesce, cannella, aglio, curcuma, steroli vegetali e riso rosso fermentato.

L’endpoint primario dello studio è stata la variazione percentuale del colesterolo LDL nei pazienti trattati con rosuvastatina rispetto agli altri sette regimi di trattamento. Da Maggio 2021 a Luglio 2022 199 pazienti sono stati randomizzati alle otto strategie di trattamento. L’età media è stata di 64 anni, il 59% dei soggetti è risultato di sesso femminile, l’incidenza di ipertensione è stata il 42%, solo un paziente era affetto da diabete mellito.

Nel gruppo trattato con la rosuvastina la riduzione del colesterolo LDL, rispetto al basale, è stata del 37.99%. Quando confrontata con placebo, olio di pesce, cannella, aglio, curcuma, steroli vegetali e riso rosso fermentato, la bassa dose di statina ha dimostrato una riduzione percentuale dei livelli di LDL significativamente più consistente (P < 0.001). Inoltre, nei pazienti randomizzati alla bassa dose di statina si è osservato una riduzione percentuale del colesterolo totale rispetto al basale del 24,4% significativamente più alta rispetto al placebo ed a tutti gli altri integratori alimentari (P < 0.001). Allo stesso modo una riduzione significativa dei livelli di trigliceridi rispetto al basale è stata documentata nel gruppo rosuvastatina rispetto a tutti gli altri competitor (P < 0.05). Non sono state osservate differenze significative, invece, nei valori di colesterolo HDL e di proteina C reattiva.

Nessuno degli integratori alimentari ha dimostrato una variazione significativa del colesterolo LDL rispetto al placebo ad eccezione dei pazienti tratti con l’aglio che addirittura hanno mostrato un incremento di circa l’8% (P= 0.01). In merito alla sicurezza, l’incidenza di eventi avversi è stata in generale molto bassa in tutti i gruppi, sebbene numericamente più alta nei pazienti trattati con gli steroli vegetali e con il riso rosso fermentato.

Gli autori del trial hanno quindi concluso che la rosuvastatina somministrata al dosaggio di 5 mg/di (dosaggio più basso disponibile sul mercato) è in grado di ridurre in modo significativo la colesterolemia LDL rispetto ai più comuni integratori alimentari impiegati nella pratica clinica. Forse il risultato ancora più rilevante da sottolineare, è che nessuno degli integratori alimentari studiati ha ridotto significativamente il colesterolo LDL rispetto al placebo.

Tuttavia questa meta-analisi del database VOYAGER costituisce un'ulteriore evidenza dell'efficacia delle statine nel raggiungere gli obiettivi di LDL-C nei soggetti ad alto rischio. Sarà compito del medico valutare caso per caso, quale delle tre statine sia la più indicata per quel determinato tipo di paziente. Interessante, infine, sarà valutare l'efficacia delle statine attualmente in uso con pitavastatina, che entrerà in commercio a breve. Pitavastatina andrà a collocarsi tra atorvastatina e rosuvastatina per quanto riguarda l'efficacia nell'abbassare l'LDL-C, si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, e ha anche dimostrato di avere un effetto positivo sui livelli di HDL-C, aumentandone i livelli in maniera maggiore rispetto alle altre statine.