Rapporto Proteine/Creatinina: Scopri le Cause e il Significato Clinico Essenziale!

La proteinuria, ovvero la presenza di proteine nelle urine, è un parametro importante nella valutazione della funzione renale. Normalmente, i livelli proteici urinari sono molto bassi: nelle 24 ore, le proteine eliminate con l'urina non dovrebbero superare i 200 mg. L'assenza completa o valori bassi delle proteine nelle urine non si associano ad alcun particolare tipo di patologia. Per questo motivo, livelli bassi di questo parametro non devono destare alcun tipo di preoccupazione.

Cos'è la Proteinuria?

Con il termine proteinuria si indica la presenza di proteine nelle urine, ovvero la fuoriuscita di proteine dal sangue attraverso i reni e la loro conseguente eliminazione nell’urina. Le proteine nell'urina sono, infatti, un campanello d'allarme e possono segnalare un danno ai reni.

Il rene ha il compito di mantenere nell'organismo le proteine, quindi queste non dovrebbero essere eliminate nelle urine. La proteinuria può indicare la presenza di un danno a carico dei reni: in genere, questi organi non lasciano passare nell'urina le molecole necessarie all'organismo, come appunto le proteine. Per questo motivo, è opportuno indagare le cause della presenza di proteinuria troppo alta, soprattutto se questa è continuativa.

La proteinuria è la misura della concentrazione delle proteine presenti nelle urine, ed è un parametro che riveste una notevole importanza nella valutazione del danno renale. Di norma, nel soggetto sano, le proteine presenti nel torrente circolatorio non passano, se non in piccole tracce, il filtro renale.

Funzionamento del Nefrone

L’unità funzionale del rene è il nefrone, composto da un glomerulo deputato a filtrare il sangue e dal tubulo che ha il ruolo di riassorbire le sostanze ancora utili all’organismo. I reni contengono circa un milione di nefroni l’uno e filtrano 180 litri di plasma al giorno. Il prodotto finale della filtrazione confluisce nella pelvi renale e, attraverso l’uretere, nella vescica, dove si accumula prima di essere escreto attraverso l’uretra come urina.

Nell’individuo sano si possono trovare nelle urine dai 40 agli 80 mg di proteine escreti al giorno. Tuttavia secondo le linee guida KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) del 2012 è considerato fisiologico/lievemente aumentato il riscontro di proteine fino a 150 mg/24h (PER) o 150 mg/g di creatininuria (PCR). Una PCR tra 150 e i 500 mg/g rappresenta un aumento moderato di proteinuria, mentre oltre i 500 è considerato un aumento rilevante. Mediamente il 60% delle proteine riscontrabili nelle urine è costituito da albumina che è la proteina più spesso rilevata in associazione alle patologie renali.

Le proteine sono normalmente filtrate attraverso la barriera glomerulare che è una tra le più complesse membrane biologiche. È composta da una struttura a 3 strati: l’endotelio fenestrato, la membrana basale glomerulare e l’epitelio glomerulare costituito dai podociti. Ogni strato contribuisce alla permeabilità delle proteine e l’integrità di ognuno di essi è indispensabile per mantenere il giusto equilibrio durante la filtrazione. La struttura della barriera glomerulare è tale da impedire il passaggio di proteine di peso molecolare superiore ai 67 KDa corrispondente al peso molecolare dell’albumina, che in condizioni fisiologiche, infatti, non viene rilasciata se non in modeste quantità. Tuttavia, quando la barriera glomerulare è danneggiata si possono trovare nelle urine anche proteine di peso molecolare più elevato quali la transferrina (80 KDa) e le immunoglobuline (160-180 KDa).

L’albuminuria in particolare, quando elevata, determina ipoalbuminemia, alterando la pressione osmotica del flusso sanguigno che causa il richiamo di liquidi negli spazi interstiziali (edema) e l’aumento della pressione a livello glomerulare.

La filtrazione glomerulare è seguita dal riassorbimento tubulare che avviene sia passivamente, ma soprattutto in modo attivo ad opera delle cellule tubulari munite di villi (cellule ad orletto a spazzola). Il riassorbimento, che interessa prevalentemente il tubulo prossimale riguarda acqua, soluti, glucosio, elettroliti. Le proteine di basso peso molecolare, quali α1-microglobulina (26 KDa), β2-microglobulina (13 KDa), proteina legante il retinolo (21 KDa), lisozima (14 KDa) sono normalmente filtrate dal glomerulo, e poi riassorbite dal tubulo anche in virtù della loro carica elettrica.

Un incremento dei livelli di proteinuria, anche di piccola entità, aumenta il rischio di danno renale nel tempo, di ingresso in dialisi e di mortalità. L’azione lesiva della proteinuria a carico del rene è dovuta sia al primitivo danno del glomerulo per perdita di podociti e aumento della permeabilità della membrana glomerulare, sia a un ruolo tossico diretto che le proteine esercitano sul tubulo renale. La proteinuria può provocare effetti proinfiammatori e profibrotici che contribuiscono direttamente al danno tubulo-interstiziale cronico. La proteinuria è inoltre un indicatore di danno endoteliale sistemico che è causa di danneggiamento anche di altri distretti e si associa in particolare all’aumentato rischio di eventi cardiovascolari sia nella popolazione generale sia in coorti ad alto rischio come i pazienti nefropatici.

Cause della Proteinuria

In alcuni casi, questi valori possono aumentare temporaneamente, senza destare particolari preoccupazioni. Ciò può accadere, ad esempio, dopo un'attività fisica intensa o quando si è ammalati. Al contrario, se le analisi indicano una loro presenza e se il fatto è isolato, ciò potrebbe dipendere da infezioni delle vie urinarie, farmaci, esercizio intenso o stress, emozionale o fisico. L'aumento delle proteine nelle urine potrebbe dipendere anche da altre svariate condizioni, come: anemia, avvelenamento da metalli pesanti, cistite, diabete, gotta e gravidanza.

Se la presenza di proteine nelle urine è costante, invece, potrebbe trattarsi di una malattia renale come, per esempio, la glomerulonefrite acuta e/o cronica. Quando la compromissione d'organo è ormai instaurata, la concentrazione delle proteine è generalmente associata alla gravità del danno; l'aumento della proteinuria nel tempo indica un peggioramento della condizione e un decremento della funzionalità renale.

Oltre a queste circostanze meramente patologiche, sensibili rialzi delle concentrazioni proteiche urinarie possono associarsi anche a condizioni tutto sommato fisiologiche (si parla in questo caso di proteinuria transitoria). L'esposizione al freddo o al calore intenso, la febbre, gli stress emozionali severi e l'esercizio fisico strenuo (sia sportivo che lavorativo), possono infatti elevare significativamente la quantità di proteine riscontrata nel campione urinario.

La proteinuria ortostatica è una patologia relativamente comune nei bambini e nei giovani adulti, che si associa a perdite significative di proteine nell'urina durante la posizione eretta (ortostatica). Presumibilmente, tale condizione è legata all'aumento della pressione sui glomeruli renali, cosa che forza anche il passaggio delle proteine tra le maglie di questi filtri. Nella posizione sdraiata (clinostatica), la pressione diminuisce e la perdita di proteine si riduce; i medici considerano questo disturbo di origine benigna, dato che nella grande maggioranza dei casi regredisce spontaneamente con la crescita.

Classificazione della Proteinuria

La proteinuria si distingue in non-nefrotica quando è rilevata in quantità <3500 mg/24h e nefrotica quando è riscontrata in quantità maggiori, più spesso associata a glomerulopatie (2). La proteinuria si distingue in diverse tipologie:

Proteinuria transitoria: E’ una proteinuria temporanea o intermittente, presente sporadicamente per esempio dopo un episodio di febbre o un esercizio fisico intenso. Costituita prevalentemente da albumina in concentrazione <1000 mg/24h; non ha solitamente significato patologico.
Proteinuria ortostatica: Si riscontra dopo prolungata permanenza in posizione eretta, mentre è assente in posizione sdraiata. È frequente nei giovani e tipicamente è assente in età matura; viene confermata dal confronto tra un esame urine eseguito a riposo (ad esempio dopo il riposo notturno) che risulta negativo ed un esame urine eseguito dopo aver assunto la posizione eretta per un adeguato periodo di tempo che conferma la presenza di proteinuria. E’costituita da albumina, solitamente in concentrazione <1000 mg/24h e non necessita di terapia.
Proteinuria prerenale o da sovraccarico: Si osserva quando, nonostante l’integrità della funzionalità renale si riscontra proteinuria. È associata a patologie quali discrasie plasmacellulari (proteina di Bence Jones), rabdomiolisi (mioglobina), emolisi (emoglobina). L’aumentata concentrazione plasmatica di queste proteine che attraversano liberamente il filtro glomerulare per il loro basso peso molecolare, può essere tale da superare la capacità di riassorbimento del tubulo.
Proteinuria persistente: cioè rilevata su ripetuti esami urine ed indicativa, pertanto, di un danno strutturale del rene o espressione di un danno renale secondario ad altre malattie. La proteinuria persistente a sua volta si distingue in proteinuria glomerulare e proteinuria tubulare.
- Proteinuria glomerulare: è la più comune causa di proteinuria e si produce quando si verifica un danno della barriera di filtrazione del glomerulo con conseguente aumentata permeabilità della stessa. Le cause più comuni di proteinuria glomerulare possono essere primarie quali glomerulonefrite, oppure secondarie, quali infezioni, diabete mellito, connettiviti e patologie autoimmuni, vasculiti, cardiopatie, ipertensione, patologie linfoproliferative, dislipidemia. La proteinuria glomerulare è caratterizzata da albumina eventualmente accompagnata da proteine a più alto peso molecolare in dipendenza dalla gravità del danno di barriera. Può provocare ingenti perdite di proteine fino a >3500 mg/24h.
- Proteinuria tubulare: a livello tubulare avviene il riassorbimento della maggior parte di quanto filtrato dal glomerulo. La proteinuria tubulare è solitamente costituita da proteine di basso peso molecolare ed è causa di perdite proteiche inferiori a quella glomerulare; mediamente non raggiunge i 2000 mg/24h. E’ possibile osservare questo tipo di proteinuria in malattie congenite o sistemiche (tubulopatie interstiziali croniche) e in caso di tossicità causata da farmaci e tossine.
Proteinuria secretoria o post renale: Si rilevano proteine normalmente prodotte a livello del tratto urinario quali uromucoide, proteina di Tamm-Horsfall. Mediamente la sua concentrazione è <1000 mg/24h.

Sintomi della Proteinuria

Tra i sintomi della proteinuria - generalmente assenti nei casi lievi o moderati - rientrano la presenza di schiuma nelle urine e l'edema, cioè l'abnorme accumulo di liquidi negli spazi interstiziali, a causa di un calo della pressione oncotica del plasma.

La ritenzione idrica, con comparsa di edemi e gonfiori (soprattutto alle mani, ai piedi e alle caviglie, quindi al viso e all'addome nei casi più gravi), è comunque un segno tardivo, tipico degli stadi più severi di proteinuria.

La proteinuria alta in gravidanza di solito non provoca sintomi evidenti, di conseguenza la condizione viene spesso rilevata durante un esame delle urine di routine o durante una visita medica. Tuttavia, se la proteinuria è associata a una malattia renale o a un’altra condizione medica sottostante, possono presentarsi sintomi specifici correlati alla patologia in questione. Ad esempio:

gonfiore alle caviglie, ai piedi e al viso;
aumento di peso improvviso;
urine schiumose;
affaticamento generale;
perdita di appetito;
stanchezza;
aumento della pressione sanguigna;
alterazioni del colesterolo nel sangue;
mal di testa;
visione offuscata;
dolore addominale;
nausea e vomito.

Diagnosi della Proteinuria

La proteinuria è un parametro che viene valutato con l'esame delle urine.

Un test semi-quantitativo denominato dipstick urinario (dall'inglese dip-and-read test strip, quindi basato sull'utilizzo di striscette reattive) viene utilizzato come esame di screening per la popolazione generale; qualora l'esito risulti positivo, il test può essere ripetuto a distanza di pochi giorni per escludere rialzi occasionali associati a condizioni non patologiche.

Al posto del dipstick o del tradizionale esame delle urine nell'arco delle 24 ore, sempre più spesso i medici utilizzano una nuova tecnica, basata sul rapporto tra le concentrazioni urinarie di albumina (la più abbondante proteina plasmatica) e creatinina (un prodotto di rifiuto derivante dal normale metabolismo muscolare).

Questo esame - noto anche come ACR, dall'inglese albumin-to-creatinine ratio - considera meritevole di approfondimenti diagnostici qualsiasi situazione in cui si registrino più di 30 mg di albumina per ogni grammo di creatinina (30 mg/g o 30 mcg/mg).

Per la valutazione delle proteine nelle urine, occorre raccogliere un campione in un apposito contenitore pulito. Contaminazione da sangue (es. mestruazioni nella donna) può influenzare l'esito dell'esame.

L'esame prevede la raccolta delle urine emesse durante un'intera giornata (per esempio: dalle 8 del mattino, alle 8 di quello successivo), nel medesimo contenitore di plastica pulito e senza aggiunta di additivi. Chiudere sempre bene il recipiente e conservarlo in luogo fresco e al buio.

Nelle 8-12 ore che precedono l'esame della creatininuria, è importante evitare di praticare un intenso esercizio fisico.

Il campione da preferire è la prima minzione del mattino, (sia per la misura della proteinuria che della albuminuria), rapportando poi la misura alla concentrazione della creatininuria ed esprimendo il dato in mg/g o mg/mmol (di creatinina). Questo evita le numerose problematiche causate da raccolte non accurate delle urine delle 24 ore consentendo di standardizzare le modalità di raccolta. È dimostrato che la concentrazione di proteine e di albumina nel primo campione del mattino sia più bassa di quella misurata in un campione raccolto durante la giornata in quanto quest’ultimo risente degli effetti della postura, dell’esercizio fisico. Le urine del mattino, quindi, permettono di contenere la variabilità biologica interindividuale. Si raccomanda comunque di confermare il dato positivo su più campioni per escludere la transitorietà del riscontro.

Quando il metodo in chimica secca rileva la presenza di proteine, la misurazione accurata della proteinuria può essere effettuata solo su piattaforme di chimica analitica utilizzando metodiche turbidimetriche o colorimetriche.

Creatinina e Funzione Renale

La creatinina è una sostanza chimica prodotta da fegato, reni e pancreas, e generata attraverso i processi di produzione di energia nei muscoli. La creatinina viene considerata un biomarcatore importante per la funzione renale. In effetti, come accennato prima, se i reni non funzionano adeguatamente, i livelli di creatinina sierica possono aumentare.

La creatinina è il prodotto del catabolismo della creatina fosfato (o fosfocreatina). Questa molecola è localizzata principalmente nel muscolo scheletrico e nel cuore. Per questi tessuti, la creatinina costituisce una fonte di energia immediatamente utilizzabile per la contrazione.

La creatinina prodotta si riversa nel sangue e viene filtrata, successivamente, dai glomeruli renali. Se la presenza di creatinina nel sangue è troppo elevata, significa che i reni non riescono a farla passare nelle urine, quindi non svolgono bene il loro lavoro.

In presenza di una condizione patologica che compromette la capacità renale di filtrazione, la creatinina non viene eliminata correttamente; a risentirne sono i valori urinari e plasmatici.

Dal momento che tutta la creatinina filtrata dal glomerulo viene completamente escreta (non vi è riassorbimento), il suo livello nelle urine costituisce un indice sensibile e specifico di funzionalità renale. Se questo è troppo basso significa che l'attività filtrante del rene è compromessa e si avrà, di riflesso, un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue.

Tuttavia, va considerato che la quantità di creatinina prodotta dall'organismo dipende dall'età, dallo sviluppo delle masse muscolari e dall'esercizio fisico eseguito: per questo, la concentrazione è leggermente superiore negli uomini rispetto alle donne e ai bambini.

L'aumento della creatinina nelle urine indica un deterioramento della funzione renale, acuto o cronico, che può essere provocato da inadeguata perfusione (shock, emorragia, insufficienza cardiaca), da nefropatie (glomerulonefriti, pielonefriti, necrosi tubulare acuta ecc.) o da ostruzioni delle vie urinarie. Nelle malattie renali croniche, accompagnate, in particolare, da una riduzione della massa muscolare, la creatininuria tende a ridursi.

Valori Normali di Creatinina

È importante ricordare che i livelli di creatinina possono essere influenzati da vari fattori, come l’età, il sesso, la massa muscolare e l’assunzione di proteine.

creatinina: il valore normale per la creatinina nel sangue può essere compreso tra 0,84 a 1,21 milligrammi per decilitro (mg/dl), e di solito risulta più alto negli uomini rispetto alle donne.
clearance della creatinina: il valore normale è compreso tra 95 e 140 millilitri al minuto (ml/minuto) nell’uomo e tra 85 e 130 ml/minuto nella donna.

Fattori che Influenzano i Livelli di Creatinina

Funzione renale: come spiegato, la creatinina è eliminata principalmente attraverso i reni. Quindi, la funzione renale è uno dei principali fattori che influenzano i livelli di creatinina.
Malattie renali e altre condizioni: le malattie renali che influiscono sulla funzione dei reni possono causare alterazioni significative nei livelli di creatinina.
Età e sesso: in generale, i livelli di creatinina tendono ad aumentare leggermente con l’avanzare dell’età.
Dieta e assunzione di proteine: l’assunzione di grandi quantità di proteine nella dieta può influenzare i livelli di questa sostanza. Le proteine, infatti, vengono metabolizzate in creatinina, quindi un’elevata assunzione proteica può determinare un aumento temporaneo dei suoi livelli nel sangue.

Cosa Fare per Abbassare la Creatinina

La creatinina è un indicatore della funzione renale che non può essere abbassata direttamente.

Seguire una dieta equilibrata: adottare una dieta sana ed equilibrata può aiutare a prevenire o controllare le malattie renali. Limitare l’assunzione di sodio e ridurre il consumo di cibi ad alto contenuto di proteine può essere consigliato in alcune condizioni renali.
Mantenere la pressione sanguigna sotto controllo: l’ipertensione arteriosa può danneggiare i reni.
Controllo del diabete: se si è affetti da diabete, è importante mantenerlo sotto controllo per prevenire danni renali.
Seguire il trattamento medico: se si hanno malattie renali o condizioni che influenzano i livelli di creatinina, è fondamentale seguire le indicazioni e il trattamento prescritto dal medico.

Proteinuria in Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, alte concentrazioni di proteine nelle urine possono essere associate a pre-eclampsia. Per questo, è molto importante controllare periodicamente tale parametro durante la gestazione.

Durante i 9 mesi di gestazione le donne incinte devono sottoporsi a continui esami, e la presenza di proteine nelle urine potrebbe rappresentare un campanello d’allarme per la salute della futura mamma e del bambino. Non solo, una proteinuria alta è anche indice di malfunzionamento renale, va quindi controllata anche nei pazienti affetti da sintomi ascrivibili a disturbi renali o per coloro che sono in cura per patologie del genere, ad esempio se sottoposte a dialisi a causa di una insufficienza renale.

In soggetti senza malattia renale, i valori normali di proteine nelle urine dovrebbero essere inferiori a 150 mg al giorno, ma durante la gravidanza l’escrezione proteica urinaria aumenta notevolmente in maniera fisiologica. Una proteinuria alta in gravidanza è normale, a patto che resti entro certi limiti massimi, oltre i quali potrebbe indicare un’infezione del tratto urinario (es. cistite) o condurre ad una diagnosi della summenzionata preeclampsia, una condizione che si verifica generalmente nel secondo o terzo trimestre e può causare aumento della pressione sanguigna, gonfiore alle mani e ai piedi, mal di testa e altri sintomi.

Nel dettaglio, si parla di proteinuria alta in gravidanza quando i valori superano i 300 mg al giorno. In genere si procede alla raccolta delle urine per 24 ore, oppure si possono utilizzare dei dipstick, delle strisce che reagiscono all’urina.

Valori alti di proteine nelle urine durante la gravidanza potrebbero anche indicare la presenza di una malattia renale, primaria o secondaria, o di disturbi sistemici, come il diabete gestazionale o l’ipertensione. Statisticamente, circa il 20-25% delle donne in gravidanza con ipertensione cronica, diabete mellito o malattia renale cronica sviluppa la preeclampsia.

Per ridurre il rischio, le donne incinte dovrebbero seguire una dieta sana ed equilibrata, esercitarsi regolarmente, controllare regolarmente la pressione sanguigna e seguire le istruzioni del medico.

Trattamento della Proteinuria

Il trattamento della proteinuria è rivolto a eliminare, o perlomeno a controllare, la causa scatenante, quindi si differenzia a seconda della stessa. Proteinurie occasionali, come quelle che si riscontrano in seguito ad esercizio fisico intenso o episodio febbrile, sono clinicamente insignificanti e non necessitano di trattamento.

Alcuni farmaci antiipertensivi - appartenenti alla classe degli ACE-inibitori (ramipril, lisinopril, enalapril ecc.) e degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (es. losartan, valsartan, irbesartan) - possono ridurre la proteinuria e rallentare la progressione delle nefropatie associata verso gradi più severi di insufficienza renale cronica.