L'emoglobina è una proteina essenziale per la vita umana, svolgendo un ruolo cruciale nel trasporto dell'ossigeno dai polmoni ai tessuti del corpo. I globuli rossi, o eritrociti, sono le cellule del sangue che contengono questa proteina vitale. I globuli rossi sono le cellule del sangue responsabili del trasporto dell’ossigeno dai polmoni ai tessuti del corpo e del ritorno di anidride carbonica ai polmoni per l’espulsione.
Eritropoiesi: La Produzione dei Globuli Rossi
Il midollo osseo, i linfonodi e la milza, sono tutti organi impegnati nell'emopoiesi. Gli elementi maturi del sangue hanno tutti origine da una sola cellula emopoietica staminale, detta multipotente poiché rappresenta il precursore comune da cui possono derivare indistintamente tutte le cellule del sangue. Le cellule staminali commissionate della linea eritroide sono i primi progenitori sensibili all'eritropoietina (Epo), una proteina prodotta dal rene, la cui azione è fondamentale per lo sviluppo e la maturazione dei globuli rossi.
Le cellule renali sono dotate di un sensore della quantità di ossigeno ed, in base al grado di ipossia (riduzione di ossigeno) del sangue che le irrora, regolano la secrezione di eritropoietina. Quest'ormone, legandosi ad un recettore delle cellule eritroidi, determina in esse una risposta che consiste nell'aumento della loro divisione, della sintesi di emoglobina (la ferro-proteina che è contenuta nei globuli rossi e che lega ossigeno) e dei recettori per la transferrina (la proteina che lega il ferro e lo trasporta nel circolo sanguigno).
Struttura e Funzione del Globulo Rosso
Il globulo rosso è una cellula dotata di membrana esterna e di citoplasma, ma priva di nucleo e di organelli citoplasmatici. L'eritrocita completamente differenziato, in pratica, è formato solamente da una membrana plasmatica che racchiude l'emoglobina ed un numero limitato di enzimi, necessari per il mantenimento dell'integrità della membrana e per la funzione di trasporto dei gas.
I globuli rossi hanno una funzione principale che è quella di trasportare l'ossigeno ai tessuti. Questa reazione chimica interessa direttamente una zona ristretta dell'intera molecola dell'emoglobina, detta 'eme': si tratta di una piccola compagine molecolare a sé stante (il cosiddetto 'gruppo prostetico'), costituita da uno ione ferroso, Fe(II), posto nel mezzo di una complessa struttura ciclica aromatica (la protoporfirina IX) che ha una configurazione planare ed è localizzata in una tasca nella porzione proteica dell'emoglobina.
La differente concentrazione di globuli rossi e di emoglobina nei due sessi è dovuta alla maggiore presenza di testosterone nell'organismo maschile.
Composizione Molecolare dell'Emoglobina
L'emoglobina è una proteina formata da quattro catene polipeptidiche (di molti amminoacidi) che sono a due a due uguali: due catene alfa e due catene beta. Ogni catena lega un radicale eme, che è una struttura capace di legare una molecola di ferro. Perciò una molecola di emoglobina, che contiene quattro radicali eme, è capace di legare quattro molecole di ferro.
Ogni eritrocita accoglie nel suo interno circa 300 milioni di molecole di emoglobina, ciascuna delle quali ha forma sferoidale con dimensioni assiali pari a 6,5×5,5×5 nm ed è separata dalle sue più strette vicine da una distanza media di circa 2 nm: è questa una situazione fisica che permette a ciascuna unità strutturale di ruotare sul proprio asse e di traslare lungo ogni direzione spaziale senza intralci.
Costituita da quattro catene polipeptidiche (dette 'globine'), l'emoglobina umana ‒ come quella di tutti i Vertebrati ‒ è dunque una proteina tetramerica. Ogni tetramero, che ha una massa pari a 64.500 g/mole, consiste di due catene α (ciascuna di 141 amminoacidi) e due β (ciascuna di 146 amminoacidi); per tal motivo la molecola dell'emoglobina è spesso indicata con la sigla α2β2.
Le catene α e β presentano differenti sequenze di amminoacidi, ma hanno un'architettura tridimensionale molto simile: infatti, sono ambedue costituite quasi esclusivamente da brevi avvolgimenti elicoidali che, ripiegandosi in varie direzioni, vengono ad assumere una configurazione spaziale del tutto caratteristica, individuata col nome di ripiegamento globinico (Tav. I). Le catene α possiedono una struttura spaziale molto simile a quella delle β, ma sono costituite solo da sette segmenti elicoidali, mancando dell'elica D.
Ciascuna catena presenta sulla sua superficie esterna una stretta cavità posta fra le eliche E ed F ‒ la cosiddetta 'tasca dell'eme' ‒, dove è accolto appunto il gruppo prostetico (fig. I.A e fig. I.B) che conferisce al sangue il suo colore rosso. Lo ione ferroso Fe(II) dell'eme libero ‒ vale a dire non avviluppato in una globina ‒ reagisce con l'O2 in modo irreversibile, essendo rapidamente ossidato a Fe(III) in presenza di acqua; rimane invece nello stato ferroso quando la catena polipeptidica dell'emoglobina racchiude l'eme nella sua cavità idrofobica, proteggendolo dall'ambiente acquoso cosicché la sua reazione con l'O2 diventa reversibile.
La gran parte delle globine ‒ anche se non tutte ‒ hanno un altro residuo di istidina (HisE7, detta 'distale') dal lato dell'eme che si combina con i leganti; in genere, l'atomo Nε dell'istidina distale stabilisce un'interazione con l'O2 coniugato con l'eme(fig. I.B). L'insieme di una catena polipeptidica e un eme costituisce quel che è detto 'subunità' o 'monomero' o semplicemente 'catena dell'emoglobina tetramerica'.
Oltre al tipo predominante di emoglobina (quello cioè indicato con la sigla α2β2 o, molto spesso, con il simbolo HbA, dove Hb vale come emoglobina e la A sta per adulto), gli eritrociti umani contengono quasi di regola altri componenti emoglobinici, sia come prodotto di geni specifici sia come risultato di modificazioni strutturali dovute a legami forti con costituenti chimici presenti nell'ambiente intraeritrocitario.
Tra i componenti minori che hanno un'origine genetica si citano l'HbA2 e l'HbF (emoglobina fetale), ambedue costituiti da subunità α normali associate a catene che hanno una sequenza amminoacidica significativamente differente da quella delle subunità β e perciò indicate con simboli differenti: queste catene, diverse dalle α, sono designate come δ (nel caso dell'HbA2, un'emoglobina spesso indicata con la sigla α2δ2) e come γ (l'HbF, o anche α2γ2).
Numerose sono le condizioni in grado di influenzare il numero di molecole di emoglobina nei globuli rossi. Mediamente ogni globulo rosso sano contiene 300 milioni di molecole di emoglobina.
Trasporto dell'Ossigeno e Affinità dell'Emoglobina
La capacità di trasportare O2 in modo ciclico, tra i polmoni e i tessuti periferici, trova una precisa rappresentazione grafica nella curva di equilibrio dell'emoglobina con l'O2, in cui la percentuale di emi che sono coordinati con questo gas (la cosiddetta 'frazione di saturazione') è misurata in funzione della pressione parziale di O2 (pO2).
L'affinità per l'O2 e il coefficiente di Hill dell'emoglobina sono modulati dalla concentrazione di vari fattori che si trovano negli eritrociti: gli ioni idrogeno (H+, il cui livello è per lo più misurato in termini di pH), l'anidride carbonica (CO2), gli ioni cloruro (Cl−) e il 2,3-bisfosfoglicerato (o BPG, un intermedio del catabolismo del glucosio particolarmente concentrato negli eritrociti).
Aumentando la concentrazione di uno qualsiasi di questi leganti non-emici, si ha uno spostamento della curva di equilibrio con l'O2 verso destra, vale a dire verso una minore affinità per l'O2, rendendo allo stesso tempo la forma della curva più sigmoide (fig. II.C). Se gli H+ (come tutti gli altri leganti eterotropici sopra ricordati) abbassano l'affinità dell'emoglobina per l'O2, di necessità la presenza di questo gas sulla proteina deve far diminuire l'affinità dell'emoglobina per gli H+ (e in genere per tutti i leganti eterotropici): per cui, la cessione di O2 nei capillari venosi fa sì che l'emoglobina leghi a livello dei tessuti periferici H+, CO2, Cl− e BPG (il processo inverso, cioè il caricamento di O2 e la sincrona cessione all'ambiente circostante degli effettori allosterici, avviene nei capillari polmonari).
Indici Eritrocitari e Misurazioni di Laboratorio
Questi valori vengono anche misurati oggettivamente e prendono il nome di indici eritrocitari. Nella maggior parte dei laboratori esistono strumenti che li misurano direttamente o li calcolano automaticamente.
- MCV (Volume corpuscolare medio): è il volume di un globulo rosso, espresso in fentolitri (micrometri cubici). Valori normali sono considerati quelli compresi tra 80 e 95 fentolitri.
- MCH (Emoglobina corpuscolare media): è il contenuto medio (massa) di emoglobina per globulo rosso, espresso in picogrammi.
- MCHC (Concentrazione corpuscolare media di emoglobina): è la concentrazione media di emoglobina in un dato volume di globuli rossi sedimentati, ed è espressa in grammi per decilitro.
- RDW (Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi): è il coefficiente di variazione del volume ertitrocitario.
Pertanto anche gli intervalli di normalità adottati dai vari laboratori di analisi possono variare.
Il contenuto di emoglobina in un globulo rosso è misurato in termini di concentrazione di emoglobina corpuscolare media (MCHC). Valori normali di MCHC si aggirano intorno ai 32-36 grammi per decilitro. La quantità di emoglobina per globulo rosso è ottimizzata per massimizzare il trasporto di ossigeno senza compromettere la flessibilità e la deformabilità del globulo rosso.
La misurazione delle molecole di emoglobina nei globuli rossi può essere effettuata attraverso vari metodi di laboratorio. Un altro metodo è l’elettroforesi dell’emoglobina, che separa le diverse forme di emoglobina in base alla loro carica elettrica. La citometria a flusso è un’altra tecnica avanzata che può essere utilizzata per misurare il contenuto di emoglobina nei globuli rossi. Infine, i test ematologici di routine, come l’emocromo completo (CBC), forniscono informazioni sul contenuto di emoglobina e altri parametri ematologici.
Implicazioni Cliniche delle Variazioni dei Livelli di Emoglobina
La variazione dei livelli di emoglobina può avere significative implicazioni cliniche. L’anemia, caratterizzata da bassi livelli di emoglobina, può causare sintomi come affaticamento, pallore e dispnea. D’altro canto, livelli elevati di emoglobina, come quelli osservati nella policitemia, possono aumentare la viscosità del sangue, aumentando il rischio di trombosi e altre complicazioni cardiovascolari. Le variazioni nei livelli di emoglobina possono anche indicare problemi genetici.
Tabella degli Intervalli di Riferimento Comuni per gli Indici Eritrocitari
| Indice Eritrocitario | Intervallo di Riferimento |
|---|---|
| MCV | 80-95 fL |
| MCH | 27-31 pg |
| MCHC | 32-36 g/dL |
| Emoglobina (Uomini) | 13.5-17.5 g/dL |
| Emoglobina (Donne) | 12.0-15.5 g/dL |
Il monitoraggio dei livelli di emoglobina è quindi cruciale nella pratica clinica.
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