Proteinuria: Scopri Tutto sull’Esame delle Urine, Cause Nascoste e Valori da Non Ignorare!

Per proteinuria si intende la presenza, all'esame delle urine o allo stick urine, di proteine in quantità superiori a tracce. Tracce di proteine allo stick urine non indicano una proteinuria significativa. Una piccola quantità di proteine nelle urine è normale, fisiologica.

La proteinuria è la misura della concentrazione delle proteine presenti nelle urine, ed è un parametro che riveste una notevole importanza nella valutazione del danno renale.

In questo articolo, sono riportati alcuni cenni di epidemiologia, qualche nota di fisiopatologia del nefrone, viene proposta una panoramica sulle tipologie di proteinuria, una sintetica carrellata sulle tecniche di laboratorio per la determinazione della proteinuria e una breve, certamente non esaustiva, rassegna di patologie non oncologiche associate alla proteinuria, in cui si evidenzia come la presenza di proteine nelle urine giochi un ruolo cruciale nella valutazione complessiva dello stato di salute del paziente.

Introduzione e Fisiopatologia

Di norma, nel soggetto sano, le proteine presenti nel torrente circolatorio non passano, se non in piccole tracce, il filtro renale. L’unità funzionale del rene è il nefrone, composto da un glomerulo deputato a filtrare il sangue e dal tubulo che ha il ruolo di riassorbire le sostanze ancora utili all’organismo. I reni contengono circa un milione di nefroni l’uno e filtrano 180 litri di plasma al giorno.

Le proteine sono normalmente filtrate attraverso la barriera glomerulare che è una tra le più complesse membrane biologiche. È composta da una struttura a 3 strati: l’endotelio fenestrato, la membrana basale glomerulare e l’epitelio glomerulare costituito dai podociti. Ogni strato contribuisce alla permeabilità delle proteine e l’integrità di ognuno di essi è indispensabile per mantenere il giusto equilibrio durante la filtrazione. La struttura della barriera glomerulare è tale da impedire il passaggio di proteine di peso molecolare superiore ai 67 KDa corrispondente al peso molecolare dell’albumina, che in condizioni fisiologiche, infatti, non viene rilasciata se non in modeste quantità.

Il prodotto finale della filtrazione confluisce nella pelvi renale e, attraverso l’uretere, nella vescica, dove si accumula prima di essere escreto attraverso l’uretra come urina. Nell’individuo sano si possono trovare nelle urine dai 40 agli 80 mg di proteine escreti al giorno (1); tuttavia secondo le linee guida KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) del 2012 (2) è considerato fisiologico/lievemente aumentato il riscontro di proteine fino a 150 mg/24h (PER) o 150 mg/g di creatininuria (PCR).

Una PCR tra 150 e i 500 mg/g rappresenta un aumento moderato di proteinuria, mentre oltre i 500 è considerato un aumento rilevante (2). Mediamente il 60% delle proteine riscontrabili nelle urine è costituito da albumina che è la proteina più spesso rilevata in associazione alle patologie renali.

Epidemiologia della Proteinuria

La proteinuria è una condizione che può verificarsi in persone di tutte le età e in entrambi i sessi. Non necessariamente sottende una patologia ed è associabile ad una specifica sintomatologia, quindi può essere un reperto laboratoristico occasionale nel corso di esami di laboratorio eseguiti per screening. Proprio per questo la prevalenza della proteinuria può essere sottostimata.

Spesso, tuttavia, è associata alla malattia renale cronica (CKD). Si tratta in prevalenza di soggetti in età avanzata, di minoranze etniche, a basso reddito, affetti da diabete mellito e/o ipertensione (3). Nel corso degli ultimi anni, in tutto il mondo, sono stati effettuati numerosi studi sulla prevalenza della CKD.

Secondo il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di Atlanta (USA), circa 37 milioni di statunitensi adulti, più di 1 su 7 (14%), è affetto da CKD e ben 9 su 10 di questi non ne ha cognizione. Questa mancanza di consapevolezza è probabilmente dovuta al fatto che la malattia renale è asintomatica per gran parte del suo decorso clinico e che, per porre diagnosi, è necessario eseguire un’analisi del sangue e delle urine (4,5). In Europa, 100 milioni di persone (quasi il 20%) soffrono di CKD e le previsioni indicano che diventerà la quinta causa di morte a livello globale entro il 2040; sono ancora molte le sfide da superare prima di poter invertire questa preoccupante tendenza.

Lo studio CARHES (Cardiovascular Risk in Renal patients of the Health Examination Survey) condotto dal 2008 al 2012 su un campione di 7 552 adulti italiani di età compresa tra i 35 e i 74 anni ha stimato in Italia una prevalenza di CKD del 7,05%. La maggior parte dei partecipanti con proteinuria aveva livelli di proteine nelle urine <1000 mg/24h, il che indica una proteinuria lieve o moderata (7).

L’incidenza e la prevalenza della proteinuria possono variare a seconda della causa sottostante. In generale, la proteinuria è associata ad un aumento del rischio di CKD e di altre complicanze, come la malattia cardiovascolare.

Avere contezza della reale prevalenza della CKD consentirebbe di adottare politiche sanitarie adeguate a massimizzare gli sforzi di prevenzione. L’individuazione nelle fasi più precoci della CKD, unita ad una comunicazione chiara tra paziente e medico, possono garantire un trattamento efficace a chi ne ha più bisogno (4,5).

Fisiopatologia del Nefrone

La filtrazione glomerulare è seguita dal riassorbimento tubulare che avviene sia passivamente, ma soprattutto in modo attivo ad opera delle cellule tubulari munite di villi (cellule ad orletto a spazzola). Il riassorbimento, che interessa prevalentemente il tubulo prossimale riguarda acqua, soluti, glucosio, elettroliti. Le proteine di basso peso molecolare, quali α1-microglobulina (26 KDa), β2-microglobulina (13 KDa), proteina legante il retinolo (21 KDa), lisozima (14 KDa) sono normalmente filtrate dal glomerulo, e poi riassorbite dal tubulo anche in virtù della loro carica elettrica (13).

Un incremento dei livelli di proteinuria, anche di piccola entità, aumenta il rischio di danno renale nel tempo, di ingresso in dialisi e di mortalità. L’azione lesiva della proteinuria a carico del rene è dovuta sia al primitivo danno del glomerulo per perdita di podociti e aumento della permeabilità della membrana glomerulare, sia a un ruolo tossico diretto che le proteine esercitano sul tubulo renale. La proteinuria può provocare effetti proinfiammatori e profibrotici che contribuiscono direttamente al danno tubulo-interstiziale cronico.

La proteinuria è inoltre un indicatore di danno endoteliale sistemico che è causa di danneggiamento anche di altri distretti e si associa in particolare all’aumentato rischio di eventi cardiovascolari sia nella popolazione generale sia in coorti ad alto rischio come i pazienti nefropatici (1,18).

Classificazione delle Proteinurie

La proteinuria è una condizione che non necessariamente genera una sintomatologia; tuttavia, a seguito di opportuna valutazione clinica, può considerarsi un marcatore di danno renale indipendente da altri fattori di rischio (1). La proteinuria si distingue in non-nefrotica quando è rilevata in quantità <3500 mg/24h e nefrotica quando è riscontrata in quantità maggiori, più spesso associata a glomerulopatie (2). La proteinuria si distingue in diverse tipologie:

Proteinuria transitoria: E’ una proteinuria temporanea o intermittente, presente sporadicamente per esempio dopo un episodio di febbre o un esercizio fisico intenso. Costituita prevalentemente da albumina in concentrazione <1000 mg/24h; non ha solitamente significato patologico (20,21).
Proteinuria ortostatica: Si riscontra dopo prolungata permanenza in posizione eretta, mentre è assente in posizione sdraiata. È frequente nei giovani e tipicamente è assente in età matura; viene confermata dal confronto tra un esame urine eseguito a riposo (ad esempio dopo il riposo notturno) che risulta negativo ed un esame urine eseguito dopo aver assunto la posizione eretta per un adeguato periodo di tempo che conferma la presenza di proteinuria. E’costituita da albumina, solitamente in concentrazione <1000 mg/24h e non necessita di terapia (20).
Proteinuria prerenale o da sovraccarico: Si osserva quando, nonostante l’integrità della funzionalità renale si riscontra proteinuria. È associata a patologie quali discrasie plasmacellulari (proteina di Bence Jones), rabdomiolisi (mioglobina), emolisi (emoglobina). L’aumentata concentrazione plasmatica di queste proteine che attraversano liberamente il filtro glomerulare per il loro basso peso molecolare, può essere tale da superare la capacità di riassorbimento del tubulo (13).
Proteinuria persistente: Cioè rilevata su ripetuti esami urine ed indicativa, pertanto, di un danno strutturale del rene o espressione di un danno renale secondario ad altre malattie. La proteinuria persistente a sua volta si distingue in proteinuria glomerulare e proteinuria tubulare (14).
- Proteinuria glomerulare: È la più comune causa di proteinuria e si produce quando si verifica un danno della barriera di filtrazione del glomerulo con conseguente aumentata permeabilità della stessa (9,13). Le cause più comuni di proteinuria glomerulare possono essere primarie quali glomerulonefrite, oppure secondarie, quali infezioni, diabete mellito, connettiviti e patologie autoimmuni, vasculiti, cardiopatie, ipertensione, patologie linfoproliferative, dislipidemia. La proteinuria glomerulare è caratterizzata da albumina eventualmente accompagnata da proteine a più alto peso molecolare in dipendenza dalla gravità del danno di barriera. Può provocare ingenti perdite di proteine fino a >3500 mg/24h (9-11)
- Proteinuria tubulare: A livello tubulare avviene il riassorbimento della maggior parte di quanto filtrato dal glomerulo. La proteinuria tubulare è solitamente costituita da proteine di basso peso molecolare ed è causa di perdite proteiche inferiori a quella glomerulare; mediamente non raggiunge i 2000 mg/24h (9,11). E’ possibile osservare questo tipo di proteinuria in malattie congenite o sistemiche (tubulopatie interstiziali croniche) e in caso di tossicità causata da farmaci e tossine (13,22).
Proteinuria secretoria o post renale: Si rilevano proteine normalmente prodotte a livello del tratto urinario quali uromucoide, proteina di Tamm-Horsfall. Mediamente la sua concentrazione è <1000 mg/24h (1,13).

Il Laboratorio: Misurazione della Proteinuria

La misura in laboratorio (sia della proteinuria che della albuminuria) presenta problematiche non ancora del tutto risolte, pur se alcuni punti fermi sono stati nel tempo fissati. Come per ogni altro misurando le fonti di variabilità riguardano le fasi preanalitica ed analitica.

Il campione da preferire è la prima minzione del mattino, (sia per la misura della proteinuria che della albuminuria), rapportando poi la misura alla concentrazione della creatininuria ed esprimendo il dato in mg/g o mg/mmol (di creatinina). Questo evita le numerose problematiche causate da raccolte non accurate delle urine delle 24 ore consentendo di standardizzare le modalità di raccolta. È dimostrato che la concentrazione di proteine e di albumina nel primo campione del mattino sia più bassa di quella misurata in un campione raccolto durante la giornata in quanto quest’ultimo risente degli effetti della postura, dell’esercizio fisico. Le urine del mattino, quindi, permettono di contenere la variabilità biologica interindividuale (2,23). Si raccomanda comunque di confermare il dato positivo su più campioni per escludere la transitorietà del riscontro.

Metodi Analitici

Determinazione in chimica secca Il test di screening per la misurazione della proteinuria (e della albuminuria) utilizzato comunemente nei laboratori si avvale di dispositivi in chimica secca, su strisce reattive noti anche come dipstick (dall’inglese “dip-and-read-test-strip”). Si tratta di un metodo semi-quantitativo basato sul viraggio di un indicatore di pH, blu di tetrabromofenolo, che in presenza di proteine con un gruppo anionico, quali albumina e transferrina, assume una colorazione che varia dal giallo al blu in funzione della concentrazione.

Le proteine non dotate di un gruppo anionico, di contro, sono evidenziate con maggiore difficoltà. Il limite di rilevabilità, quindi, varia considerevolmente tra le diverse proteine: 150 mg/L per l’albumina, 200 mg/L per la transferrina, 500 mg/L per le IgG, 600 mg/L per la β2-microglobulina e >1000 mg/L per le catene leggere libere κ e λ (24) E’ palese che tali dispositivi sono pressoché limitati al solo screening della proteinuria glomerulare a partire dai 150-200 mg/L e non sono adatti alla determinazione dell’albuminuria a bassa concentrazione, della proteinuria tubulare e della proteinuria di Bence Jones.

Quando il metodo in chimica secca rileva la presenza di proteine, la misurazione accurata della proteinuria può essere effettuata solo su piattaforme di chimica analitica utilizzando metodiche turbidimetriche o colorimetriche. I metodi turbidimetrici utilizzano sostanze quali acido solfosalicilico, acido tricoloroacetico, benz...

Proteinuria: Valori Normali e Cause

La proteinuria è una condizione in cui si rilevano quantità anormali di proteine, solitamente albumina, nelle urine. Normalmente non vi dovrebbero essere proteine a livello dell’escreto urinario, poiché quelle che sono presenti nel circolo sanguigno sono di dimensioni maggiori rispetto al filtro renale, il glomerulo, tanto da non riuscire ad oltrepassarlo; perciò, qualora vi fossero, indicherebbe un malfunzionamento del filtro glomerulare. Valori normali per un campione di urine chimico-fisico singolo è circa 0-8 mg/dl.

Altre condizioni, invece, conferiscono un significato clinico più importante alla proteinuria. Si tratta, in particolare, di quelle che determinano proteinuria persistente e che sono indicative di problemi renali primari (cioè che originano direttamente dai reni) o secondari (cioè in cui il danno renale è dovuto ad altre patologie).

Cause della Proteinuria

Glomerulonefrite: È un’infiammazione di strutture microscopiche dei reni dette glomeruli, formati da una sorta di gomitolo di capillari che hanno la funzione di filtrare il sangue.
Mieloma multiplo: Il mieloma multiplo è un tumore che determina la proliferazione incontrollata delle plasmacellule.
Diabete: L’alta concentrazione di glucosio nel sangue (iperglicemia) dovuta al diabete danneggia progressivamente i piccoli vasi sanguigni dei reni, compromettendo la funzione dei glomeruli (nefropatia diabetica).
Disturbi cardiovascolari: Vari disturbi cardiovascolari, dall’ipertensione allo scompenso cardiaco, danneggiano progressivamente i reni e possono portare all’anomala presenza di proteine nelle urine.

Diagnosi e Prevenzione

La diagnosi di proteinuria è particolarmente importante per identificare e monitorare nel tempo possibili patologie renali o sistemiche che causano la condizione. In sé, la presenza di proteine nelle urine può essere rilevata con l’uso della striscia reattiva per l’analisi delle urine, o urine dipstick test.

Per quanto riguarda gli esami specifici che permettono di valutare meglio lo stato di salute dei reni, uno dei principali è la clearance della creatinina. Questo esame si basa sul confronto tra la concentrazione della proteina creatinina nel sangue e quella nelle urine raccolte nell’arco di 24 ore, calcolando il volume di plasma che i reni riescono a depurare dalla creatinina in un minuto per stimare il tasso di filtrazione glomerulare (GFR).

Non tutte le condizioni che causano proteinuria sono patologiche e, anche tra quelle che lo sono, non tutte possono essere prevenute. Tuttavia, si possono prevenire alcune delle patologie che più comunemente causano danno renale e conseguente proteinuria, in particolare i disturbi cardiovascolari (soprattutto l’ipertensione) e il diabete, seguendo uno stile di vita sano.

Trattamento della Proteinuria

Il trattamento della proteinuria consiste nel trattamento della patologia che l’ha causata; cause non patologiche all’origine di una proteinuria temporanea non richiedono di norma alcuna terapia. Una corretta ed efficace gestione delle patologie che determinano la perdita di proteine con le urine (per esempio mantenendo la glicemia nella norma in caso di diabete, o la pressione arteriosa nei limiti fisiologici per chi soffre di ipertensione) è invece fondamentale per evitare danni progressivi ai reni.

In alcuni casi, il/la nefrologo/a, la figura specializzata nella diagnosi e cura di malattie renali, può raccomandare specifici farmaci che aiutano a limitare la proteinuria. E’ il caso degli ACE inibitori, che agiscono su un particolare meccanismo di regolazione della pressione arteriosa favorendo la vasodilatazione e abbassano la pressione riducendo il carico di lavoro del cuore; nei reni, contribuiscono a proteggere i glomeruli dalla pressione eccessiva, riducendo la proteinuria e rallentando la progressione delle malattie renali.