La riduzione del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) rappresenta un intervento cruciale nella prevenzione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Numerosi studi hanno dimostrato una correlazione lineare tra la riduzione dei livelli di C-LDL e la riduzione del rischio di eventi, non solo con le statine ma anche con altri farmaci ipolipemizzanti.
Ogni riduzione di 1 mmol/l (38 mg/dl) della concentrazione plasmatica di C-LDL è associata ad una riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) del 23%. Ampie metanalisi hanno dimostrato che il controllo dei livelli di C-LDL consente una riduzione del rischio cardiovascolare con un beneficio clinico netto anche nel contesto della prevenzione primaria.
In considerazione della dimostrata efficacia e sicurezza del trattamento con statine, nella gestione dell’ipercolesterolemia le linee guida prevedono un approccio graduale e progressivamente intensivo con l’impiego delle statine come terapia di prima linea in associazione agli interventi sullo stile di vita. Le stesse linee guida sottolineano anche che la scelta del trattamento deve essere il risultato di un processo decisionale condiviso tra clinico e paziente, che quindi deve prendere in considerazione anche le preferenze del paziente.
Nella pratica clinica una parte dei pazienti trattati con statine non hanno la risposta attesa per diversi motivi, da possibili cause genetiche all’intolleranza al trattamento o a causa della mancata aderenza alle prescrizioni. Inoltre, mentre il raddoppio del dosaggio della statina consente una riduzione incrementale del livello di C-LDL di circa il 6%, la terapia di associazione di differenti classi di farmaci ipolipemizzanti permette di avere un effetto additivo in termini di riduzione di C-LDL.
È stato stimato che l’impiego di una terapia di combinazione statina/ezetimibe in formulazioni di associazione precostituite (fixed dose combination, FDC) rispetto all’uso dei singoli componenti comporta una riduzione dei MACE (-6.4% vs -5.4%). Negli ultimi anni esperti a livello internazionale enfatizzano la necessità di passare dal concetto di statina ad alta intensità a quello di terapia ipolipemizzante ad elevata intensità, soprattutto nei pazienti a più alto rischio cardiovascolare, focalizzando dunque l’attenzione sull’efficacia terapeutica e non sul tipo di farmaco utilizzato. In effetti un impiego precoce della terapia di combinazione può portare a un miglioramento della prognosi soprattutto nei pazienti a più alto rischio.
In questa rassegna, dopo aver puntualizzato i target terapeutici indicati dalle linee guida internazionali più recenti sulla base dello specifico contesto clinico, vengono esaminate le evidenze relative all’impiego della terapia di combinazione in prevenzione primaria e secondaria, con un focus sull’associazione rosuvastatina/ezetimibe.
Target Terapeutici in Prevenzione Primaria e Secondaria
In prevenzione primaria l’entità di riduzione dei livelli di C-LDL desiderata viene stabilita sulla base del beneficio atteso in termini di guadagno di anni privi di eventi cardiovascolari (infarto miocardico ed ictus). Tale beneficio viene stimato considerando il rischio cardiovascolare globale definito dai seguenti fattori: età, sesso, fumo di sigaretta, pressione arteriosa sistolica e livelli di colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL).
In prevenzione primaria, in individui di età <70 anni, apparentemente sani e con rischio cardiovascolare molto alto (SCORE2 >7.5% per età <50 anni; SCORE2 >10% per età 50-69 anni), in accordo con le linee guida, i livelli target di C-LDL sono <55 mg/dl con una riduzione di almeno il 50%. In caso di alto rischio (rischio di ASCVD a 10 anni 2.5-7.5%) il target è <70 mg/dl sempre con una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza A).
Inoltre, in prevenzione primaria la terapia ipolipemizzante dovrebbe essere considerata anche nei pazienti a più basso rischio di ASCVD (<5% a 10 anni) se sono presenti livelli di colesterolo elevati (>115 mg/dl) non controllati dalla sola dieta, mentre il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato in contemporanea alle modifiche dello stile di vita se i livelli di C-LDL sono molto alti (>190 mg/dl) (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza C). In effetti, livelli di C-LDL >190 mg/dl configurano di per sé un rischio cardiovascolare alto e sono frequentemente espressione di ipercolesterolemia familiare.
In prevenzione primaria nei soggetti giovani (età 40-49 anni) con elevate concentrazioni plasmatiche di C-non-HDL >160 mg/dl un inizio precoce ed intensivo del trattamento per il controllo del colesterolo è stato stimato determinare una significativa riduzione del rischio di eventi nel lungo termine (>30 anni). Per quanto riguarda gli individui più anziani (età >70-75 anni) con rischio alto o molto alto, in prevenzione primaria l’indicazione al trattamento ipolipemizzante è meno forte (classe di raccomandazione IIb, livello di evidenza C).
I dati provenienti dallo studio osservazionale SANTORINI mostrano che la stragrande maggioranza dei pazienti senza storia di malattia cardiovascolare (età media 62.5 anni) ma a rischio alto o molto alto (73.9%) non ha i livelli di C-LDL a target e la percentuale dei pazienti non a target è ancora più alta (77%) se si fa riferimento alla popolazione a rischio molto alto. Sempre dai dati forniti dallo studio SANTORINI, il trattamento ipolipemizzante risulta implementato nel 67% dei pazienti a rischio alto o molto alto ma senza malattia cardiovascolare. In questo gruppo di pazienti l’utilizzo della terapia di combinazione con statina ed ezetimibe è riportato nel 10.9% e, più in generale, una combinazione di trattamenti ipolipemizzanti nel 18.5% dei casi.
Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, il rischio cardiovascolare è sempre molto alto e le linee guida europee raccomandano di raggiungere e mantenere livelli di C-LDL <55 mg/dl con una riduzione di almeno il 50% (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A). In merito a quanto osservato nel mondo reale, solo il 73% dei pazienti con malattia cardiovascolare nota ha livelli di C-LDL a target, il 25.6% è trattato con una terapia di combinazione e, in particolare, il 17.5% con l’associazione statina/ezetimibe.
Globalmente, i dati provenienti dal mondo reale stanno ad indicare che è necessario un maggiore impiego della terapia di combinazione per un’appropriata gestione del rischio cardiovascolare associato al C-LDL. Inoltre, le evidenze fornite dagli studi clinici mostrano che, quando la terapia di combinazione con statina ed ezetimibe è utilizzata con formulazioni precostituite a dose fissa combinata, la riduzione del C-LDL è anche maggiore rispetto all’impiego di associazioni estemporanee, verosimilmente a causa della maggiore aderenza ai trattamenti prescritti.
In effetti, l’analisi dei dati amministrativi provenienti da alcune Aziende Sanitarie Locali italiane ha mostrato che l’utilizzo della FDC rosuvastatina/ezetimibe è associato ad una più alta proporzione di pazienti aderenti al trattamento rispetto all’utilizzo dei due principi attivi in formulazioni separate (75.2% vs 51.8%, p<0.001).
Terapia di Combinazione in Prevenzione Primaria
In un recente studio clinico di coorte retrospettivo, che ha incluso individui senza storia di malattia cardiovascolare, sia la statina a bassa intensità associata ad ezetimibe che la statina a moderata intensità associata ad ezetimibe sono risultate associate ad un’incidenza di MACE inferiore rispetto alla sola statina ad alta intensità (hazard ratio [HR] 0.80, intervallo di confidenza [IC] 95% 0.66-0.97, p=0.024; e HR 0.84, IC 95% 0.77-0.92, p<0.001, rispettivamente).
Dall’analisi del database dell’assicurazione sanitaria nazionale coreana, si è osservato che in pazienti con diabete mellito l’aggiunta di ezetimibe ad una statina a moderata intensità in prevenzione primaria è associata ad una maggiore riduzione del C-LDL e una più bassa incidenza di MACE rispetto al trattamento con sola statina ad alta intensità. In uno studio di coorte retrospettivo coreano (162 601 senza malattia coronarica nota né pregresso ictus, età media 48.9 ± 6.0 anni), la combinazione statina ezetimibe è risultata associata ad una incidenza dell’endpoint composito di MACE simile all’incidenza osservata nella popolazione trattata con sola statina. Dall’analisi dei singoli endpoint, al follow-up a 3 anni la mortalità per tutte le cause è risultata inferiore nel gruppo trattato con la terapia di combinazione (HR 0.595, IC 95% 0.460-0.769; p<0.001).
Terapia di Combinazione in Prevenzione Secondaria: Rosuvastatina/Ezetimibe
Nel contesto della prevenzione secondaria l’associazione di statina ed ezetimibe è stata studiata in numerosi studi clinici randomizzati. Prima ancora dello studio clinico IMPROVE-IT, che ha dimostrato la superiorità della terapia di combinazione nei pazienti post-sindrome coronarica acuta in termini di miglioramento prognostico e ha portato ad indicare l’impiego di ezetimibe in associazione con una statina ad alta intensità come trattamento raccomandato nei pazienti con C-LDL non a target nonostante la massima dose tollerata di statina, sono stati condotti studi clinici che hanno testato l’efficacia sul controllo del C-LDL di ezetimibe in associazione con altre statine, tra cui la rosuvastatina, in pazienti con ASCVD.
Impatto sui Livelli di Colesterolo LDL
Lo studio EXPLORER è stato uno dei primi studi a testare su larga scala l’efficacia della terapia di combinazione ipolipemizzante che includeva rosuvastatina 40 mg ed ezetimibe 10 mg vs rosuvastatina 40 mg in monoterapia, in una popolazione di pazienti a rischio cardiovascolare molto alto (storia di cardiopatia ischemica o rischio a 10 anni >20%). In questo studio la terapia di combinazione rosuvastatina/ezetimibe ha consentito di raggiungere livelli di C-LDL significativamente più bassi rispetto alla monoterapia (-69.8% vs -57.1%, p<0.001) e ha portato una maggiore percentuale di pazienti a livelli di C-LDL <70 mg/dl, target opzionale per le linee guida di riferimento all’epoca dello studio (79.6% vs 35%, p<0.001).
Nello studio multicentrico MRS-ROZE, che ha incluso una popolazione di pazienti con ipercolesterolemia primaria, indicazione al trattamento ipolipemizzante e livelli di C-LDL <250 mg/dl, con oltre l’80% con anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, rispetto alla sola rosuvastatina, la FDC ezetimibe 10 mg con differenti dosaggi di rosuvastatina (5, 10 e 20 mg) consentiva di ottenere una maggiore riduzione dei livelli di C-LDL.
La riduzione indotta dalla terapia di combinazione era maggiore nei pazienti diabetici o con sindrome metabolica confrontati rispettivamente con i non diabetici e con i pazienti senza sindrome metabolica (riduzione del C-LDL indotta dalla FDC nei diabetici: -64.2% vs -50.2% con la sola statina, differenza: -14.0%, p<0.001; non diabetici: -57.7% vs -49.8%, differenza: -7.9%, p<0.001; riduzione nei pazienti con sindrome metabolica: -63.9% con la FDC vs -47.6% con la sola statina, differenza: -16.3%, p<0.001; nei pazienti senza sindrome metabolica: -57.6% vs -51.2%, differenza: -6.5%, p=0.001).
Il trattamento con FDC è risultato ben tollerato con un’incidenza di eventi avversi simile a quella osservata nei gruppi in trattamento con sola rosuvastatina. In un altro studio clinico di fase III, I-ROSETTE, la rosuvastatina/ezetimibe come FDC con dosaggi di rosuvastatina 5, 10 o 20 mg è risultata più efficace in termini di riduzione del C-LDL rispetto alla rosuvastatina in monoterapia allo stesso dosaggio. Nei pazienti trattati con la FDC la sicurezza e la tollerabilità del trattamento è risultata simile ai pazienti in monoterapia, con un’incidenza di eventi avversi a...
Tabella: Riduzione del C-LDL con Diverse Statine
La percentuale di riduzione del C-LDL varia, a seconda del tipo e del dosaggio della statina utilizzata, fino ad una riduzione massima del 55%. Un’ulteriore riduzione del 20% si può ottenere associando alla statina l’ezetimibe o una resina a scambio ionico che riducono l’assorbimento intestinale del colesterolo.
| Statina | Dosaggio | Riduzione C-LDL |
|---|---|---|
| [Nome Statina 1] | [Dosaggio 1] | [Percentuale 1] |
| [Nome Statina 2] | [Dosaggio 2] | [Percentuale 2] |
| [Nome Statina 3] | [Dosaggio 3] | [Percentuale 3] |
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