Diverse ricerche hanno evidenziato l’associazione tra una terapia con statine e un rischio più alto di sviluppare diabete tipo 2, soprattutto in pazienti ad alto rischio di diabete, obesi e sovrappeso.
Evidenze Scientifiche sull'Associazione Statine e Diabete
Una nuova ricerca, pubblicata dal British Journal of Clinical Pharmacology su una coorte di 9.535 adulti di età superiore a 45 anni, senza diabete al basale, ha rilevato nei soggetti in terapia con statine più alte concentrazioni di insulina a digiuno, più alti tassi di insulino-resistenza e il 38% in più di probabilità di sviluppare diabete di tipo 2. Il rischio era più significativo tra coloro che erano sovrappeso o obesi.
In questo studio, in totale utilizzavano le statine 968 (10%) partecipanti, in terapia con simvastatina (57%), atorvastatina (25,5%) e pravastatina (10,3%). Durante il periodo di follow up il 7,5% (716) dei partecipanti ha sviluppato il diabete di tipo 2.
Dopo aggiustamento dei dati per età, sesso, abitudine al fumo, consumo di alcol, attività fisica, grado di istruzione, indice di massa corporea (BMI) e ipertensione, l’uso di statine alla partenza dello studio era significativamente associato a maggiori concentrazioni di insulina a digiuno e a un più alto indice di resistenza all’insulina.
Tuttavia, l’aumento dei livelli di glucosio a digiuno ha perso significatività dopo aggiustamento per BMI e ipertensione. Questo fa ipotizzare che l’associazione tra statine diabete sia legata ai meccanismi di secrezione e resistenza all’insulina.
Inoltre, un’analisi più approfondita, che ha diviso i partecipanti secondo l’indice di massa corporea (BMI), ha rivelato che l’associazione tra statine e diabete di tipo 2 era significativa solo per i soggetti in sovrappeso o obesi, ma non per quelli con BMI normale (HR, 1,42 vs 1,18).
Gli autori concludono che: “I pazienti in terapia con statine possono essere a più alto rischio di iperglicemia, insulino-resistenza e infine diabete di tipo 2.
Ko HHT, della School of Pharmacy and Biomedical Sciences presso la Curtin University di Perth, Australia, e collaboratori hanno condotto una sequence symmetry analysis sulle richieste di prescrizione ottenute dall’Australian Department of Veterans’ Affairs dal 2001 al 2011 dei farmaci antidiabetici, antibiotici antistafilococcici e statine per valutare l’eventuale correlazione tra 1) statine e SSTI, 2) statine e diabete e 3) diabete e SSTI.
L’uso di statine è risultato associato ad un aumento del rischio di diabete, ma anche ad un aumento del 40% circa del rischio di sviluppare infezioni da stafilococco, e tale rischio era simile nei pazienti con o senza diabete, soprattutto per atorvastatina e simvastatina.
In conclusione, lo studio evidenzia un’associazione tra uso di statine e insorgenza di SSTI sia direttamente che indirettamente correlata al diabete e suggerisce ai clinici, consapevoli del rischio, di monitorare, quando appropriato, i livelli ematici di glucosio in pazienti utilizzatori di statine.
Sì, lo aumentano davvero, e lo sappiamo con ragionevole certezza da più di 10 anni, ovvero dalla pubblicazione di una bella meta-analisi su The Lancet che per prima ha fatto il punto su un dubbio che circolava in realtà già dai primi anni 2000.
Spesso si ricorre alla metafora della chiave e della serratura: l’insulina è la chiave che apre la porta presente sulla cellula muscolare che permette il passaggio dello zucchero dal sangue all’interno della cellula.
Ecco, hai presente quando vai in ferramenta a farti fare una copia della chiave di casa e poi scopri che fatica ad entrare e girare nella serratura?
Una meta-analisi del 2016 pubblicata su The Lancet ha rilevato che su 10000 pazienti trattati per 5 anni con statine sono stati diagnosticati 50-100 casi di diabete legati alla terapia.
Purtroppo non dovrebbe a questo punto stupirti scoprire che, mediamente, le statine peggiorano anche i valori di glicemia nei pazienti già affetti diabete di tipo 2, che si traduce in un rischio maggiore di progressione della malattia.
La risposta secca, semplicistica ma non troppo distante dal vero, è banalmente questa: ha senso perché è meglio farsi venire un po’ di diabete che morire d’infarto.
Una prescrizione medica è sempre il risultato di questo tipo di valutazione, che è poi resa ulteriormente complicata da elementi soggettivi: quando ad esempio ti prescrive un’aspirina per abbassare la febbre da influenza, non lo fa per curarti, lo fa perché sa che tu mal sopporti il dolore e la sensazione di malessere.
L’antinfiammatorio ti darà sollievo, con un rischio di effetti collaterali estremamente ridotto, seppure questo probabilmente ritarderà i tempi di guarigione.
Il primo consiste nell’affidarti a un medico con cui instaurare un rapporto di fiducia, che possa aiutarti a valutare se nel TUO caso specifico l’aumento del rischio di diabete, così come degli altri possibili effetti collaterali, sia giustificato dai benefici.
Come abbiamo già detto si tratta di un ragionamento che qualsiasi medico compie prima di prescriverti un farmaco, semplicemente non sempre te lo esplicita.
Il secondo consiglio è quello a cui tengo di più; abbiamo detto che colesterolo alto e diabete condividono tanto le cause, quanto le possibili complicazioni.
Non conto più i pazienti che, grazie a questo approccio, hanno davvero potuto diminuire le dosi della statina, quando non addirittura sospenderla; questo è davvero il modo migliore che hai per ridurre in un colpo solo rischio di diabete, di colesterolo alto, di infarto e di ictus.
Perdi peso se necessario, questo è probabilmente in ultima analisi il fattore che più di tutti può fare la differenza.
Riduci o, meglio, evita il consumo di alcolici.
Le statine rappresentano farmaci essenziali nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o un ictus e in prevenzione primaria nei soggetti con alto profilo di rischio cardiovascolare (>20%).
Negli ultimi anni, tuttavia, evidenze crescenti hanno prima sollevato il dubbio e poi documentato chiaramente che le statine possono aumentare il rischio di diabete di tipo 2.
La prima dimostrazione di un rapporto causale tra statine e diabete di nuova insorgenza è apparsa nel 2008 con lo studio JUPITER in cui la rosuvastatina (20mg/ die) veniva confrontata con placebo in oltre 17.000 soggetti senza coronaropatia, ma con alti livelli di proteina C.
Dopo 2 anni, nel gruppo di intervento si era osservata una maggiore incidenza di diabete rispetto al gruppo di controllo.
Dopo lo studio JUPITER, la relazione tra statine e diabete è stata indagata da tre metanalisi che sono giunte a conclusioni simili.
Una in particolare, la più importante per numerosità di studi (13 RCT) e casistica (più di 91.000 pazienti arruolati), riporta un aumento del 9% del rischio di diabete.
Il periodo di osservazione medio è stato di 4 anni per cui appare ragionevole considerare questo arco temporale come tempo medio necessario per sviluppare nuovi casi di diabete.
Tradotti in termini pratici, questi dati significano che ogni 255 pazienti trattati con una statina per 4 anni si avrà un caso di diabete in più.
Uno studio recente, che ha interessato la coorte di oltre 153.000 donne americane in post-menopausa seguite dalla metà degli anni '90 nell'ambito del Women's Health Initiative, indica un incremento del rischio di diabete del 48% a 10 anni.
Il risultato va accettato come conferma dell'effetto diabetogeno delle statine, mentre l'entità della stima, trattandosi di uno studio osservazionale, appare poco attendibile.
L'effetto diabetogeno è un effetto di classe, comune a tutte le statine.
Le metanalisi in cui i pazienti sono stati stratificati per tipo di statina (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina) non hanno rilevato differenze nell'incidenza di diabete tra le varie molecole.
I soggetti maggiormente predisposti all'insorgenza di diabete sono quelli con glicemia >100mg/dl, trigliceridi >150mg/dl, BMI>30 (fattori comunemente associati alla sindrome metabolica) e con storia di ipertensione arteriosa.
La coesistenza di alterata tolleranza al glucosio, ipertrigliceridemia, obesità e ipertensione aumenta di 20 volte il rischio di diabete.
Le statine interferirebbero con il segnale insulinico direttamente o indirettamente, ma si ipotizza anche che l'infiammazione muscolare indotta dalle statine possa avere un effetto iperglicemizzante.
Nulla in prevenzione secondaria, perché il beneficio del trattamento, inteso come rapporto tra morti evitate per effetti benefici e morti associate alle complicanze del diabete (a 10 anni) risulta nettamente superiore (da 74 a 171 volte) ai potenziali rischi di decessi indotti da diabete.
In un convegno congiunto EASD/European Society of Cardiology è stato valutato il rischio di alcuni farmaci cardiovascolari (CV) di aumentare il rischio in rischio di diabete ti tipo 2.
Sono state discusse recenti scoperte che mostrano che le statine potrebbero aumentare il rischio di diabete e risultati meno recenti che mostrano simili rischi associati a beta-bloccanti e diuretici, come pure i mezzi per affrontare tali problemi in pazienti a rischio.
Pericoli Nascosti della Terapia con Statine
Fino a poco tempo fa, si pensava che le statine avessero un lieve effetto benefico sul rischio di diabete , ha spiegato David Preiss, MD (Università di Glasgow, UK).
Tuttavia, dopo la pubblicazione dello Justification for the Use of statins in Prevention: Intervention Trial Evaluating Rosuvastatina (JUPITER) del 2008 , che ha mostrato che la rosuvastatina ha aumentato il rischio di diabete del 25% rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono stati avanzati alcuni dubbi su questo presupposto.
Da questa analisi, che ha incluso 90.000 pazienti, i ricercatori hanno scoperto che la terapia con statine era associata a un aumento significativo del 9% del rischio di diabete rispetto al trattamento con placebo.
Preiss e il suo team hanno stimato che, in media, ciò corrisponderebbe a un caso di diabete in più per ogni cinque infarti miocardici prevenuti con un trattamento di questo tipo.
Un’altra metanalisi è stata pubblicata da Preiss e colleghi all’inizio di quest’anno, mettendo a confronto il rischio di diabete associato alla terapia standard con statine confrontata con quella intensiva in 32.000 pazienti essa ha dimostrato che la terapia intensiva con statine ha aumentato il rischio di sviluppare il diabete del 12% rispetto alla terapia standard con statine.
All’interno del gruppo di pazienti analizzato, il team ha stimato che ci fosse un caso di diabete in più per ogni tre grandi eventi CV trattati con una terapia intensiva con statine.
“Mentre non vi è ancora alcuna spiegazione definitiva per questi risultati, alcuni studi su modelli animali hanno suggerito che la terapia con statine può interferire con i segnali recettoriali dell’insulina, suggerendo così un possibile meccanismo” ha detto Preiss.
E ha aggiunto che vi sono alcune evidenze che suggeriscono che le persone in cui è insorto il diabete a causa della terapia con statine potrebbero essere già state ad alto rischio per la loro condizione, il che suggerisce che il medico debba utilizzare cautela nella prescrizione di statine ad alto dosaggio per i pazienti ad alto rischio di diabete di tipo 2.
“E’ in programma una ricerca più avanzata per chiarire il legame tra diabete di nuova insorgenza e la terapia con statine, attraverso una combinazione di nuovi studi e la rivalutazione dei dati esistenti” ha concluso Preiss.
Via il Vecchio, Dentro il Nuovo per il Trattamento dell’Ipertensione
Neil Poulter, MD (Imperial College London, UK), ha sottolineato che le varie classi di farmaci per la pressione sanguigna (BP) possono influenzare il rischio di diabete: “E’ stato evidente per molti anni che i beta-bloccanti e diuretici influenzassero negativamente i livelli di glucosio nel sangue e, quindi, il rischio di diabete di nuova insorgenza” ha detto.
“I rischi associati ai beta-bloccanti e ai diuretici variano all’interno di queste classi di farmaci e sono relativi al dosaggio”.
La gravità di questi effetti è influenzata dalla dose di farmaco, ha osservato Poulter, e varia tra i diversi beta-bloccanti e i diuretici.
Ma, secondo i dati attuali, i farmaci più recenti che riducono la pressione, come i bloccanti dei canali del calcio, non influenzano il rischio di diabete, mentre gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina, appunto, sembrano dare una protezione modesta contro l’insorgenza del diabete ha spiegato Poulter.
In passato, alcuni medici hanno difeso l’uso dei beta-bloccanti e dei diuretici come trattamento primario per l’ipertensione, sostenendo che il diabete indotto dagli antipertensivi non fosse così dannoso per il sistema CV come il normale diabete di tipo 2.
Tuttavia, i risultati dalla Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) , come pure quelli di altri studi, in conclusione hanno smentito queste ipotesi e hanno dimostrato che i pazienti con diabete indotto da beta-bloccanti o da diuretici sono esposti a un rischio cardiovascolare maggiore rispetto ai non diabetici, analogamente alle persone con diabete di tipo 2.
Un ulteriore follow-up dei pazienti che hanno sviluppato il diabete durante lo studio ASCOT è attualmente in corso, al fine di valutare più accuratamente la loro frequenza di eventi cardiovascolari avversi fino ad oggi.
Poulter ha osservato che, nonostante siano disponibili altri farmaci antipertensivi ugualmente efficaci, senza rischio di indurre il diabete, ci sono prove che indicano che, dal 2006, circa il 15% delle persone in trattamento con due o più farmaci antipertensivi in Inghilterra stia prendendo una combinazione di diuretici e beta-bloccanti.
Tuttavia, ha concluso: “le ultime linee guida del National Institute of health and Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito per la gestione dell’ipertensione, pubblicate nell’agosto del 2011, sembrano aver preso in considerazione il rischio differenziale di diabete di nuova insorgenza associato a diversi agenti antipertensivi in base ai risultati di morbilità e mortalità dei principali trial, rinviando i diuretici alla terza linea e i beta-bloccanti alla quinta o sesta linea di intervento”.
A partire dalla prima segnalazione nel 2008 di un aumento di incidenza di diabete di tipo 2 in corso di terapia con rosuvastatina nello studio Jupiter (1), diversi studi clinici e meta-analisi hanno confermato questa associazione anche con altre statine (2-4).
L'entità stimata dell'eccesso di rischio varia dal 9% secondo la meta-analisi di Sattar (3) al 10-22% indicato da alcuni studi di popolazione (5-7).
La variabilità di queste stime può essere spiegata da una imprecisa rilevazione dei casi incidenti di diabete, spesso derivante dalla misura della sola glicemia a digiuno o dalla semplice segnalazione da parte dei medici.
Non tutte le statine sembrano coinvolte in questo rischio.
In particolare, nello studio WOSCOPS (8), l'utilizzo di pravastatina era risultato associato ad una riduzione del rischio di diabete del 30%.
Una recente meta-analisi di 5 trials clinici aveva anche segnalato che l'effetto diabetogeno delle statine sembra essere dose-dipendente (9).
Dei due principali meccanismi patogenetici del diabete, nell'uomo risulta indagato solo quello dell'insulino-sensibilità, che è risultata ridotta in corso di terapia con rosuvastatina e simvastatina, e, viceversa, migliorata in corso di terapia con pravastatina, in apparente accordo con i dati relativi al rischio clinico (10).
Lo studio ha incluso 8.479 soggetti di sesso maschile, non diabetici, di età compresa tra 45 e 73 anni, che sono stati sottoposti ad oGTT e misura della secrezione insulinica per il calcolo degli indici di insulino-sensibilità (ISI, HOMA-IR) e di insulino-secrezione (HOMA-B, DI).
Nel corso dello studio (5,9 anni) sono stati diagnosticati 625 nuovi casi di diabete, corrispondenti all'11,2% dei soggetti trattati con statine e al 5,8% dei soggetti non trattati.
L'eccesso di rischio di diabete legato al trattamento con statine è risultato pari al 46% dopo aggiustamento per i fattori confondenti.
Nel confronto tra le diverse statine, l'eccesso di rischio ha interessato prevalentemente la simvastatina e l'atorvastatina, mentre pravastatina, fluvastatina e lovastatina sono risultate quelle meno diabetogene.
Lo studio infine ha confermato nei soggetti in trattamento con simvastatina e atorvastatina che il rischio di diabete è positivamente correlato alla dose del farmaco.
Riguardo ai meccanismi coinvolti, lo studio ha dimostrato che la terapia con statine si associa a una riduzione della secrezione insulinica, ma ancor di più a una riduzione della insulino-sensibilità (-12% e -24% rispettivamente), che il deterioramento di questi indici è dose-dipendente, e che risulta più marcato tra i soggetti che all'inizio dello studio mostravano valori di glicemia a digiuno e di tolleranza al glucosio ancora nei limiti della normalità.
- l'aumento del rischio di diabete, quando diagnosticato con i corretti criteri, è pari al 46%, pertanto superiore a quanto stimato in precedenza;
- che l'effetto è dose-dipendente e non omogeneo tra le diverse statine: massimo per le statine più utilizzate, simvastatina e atorvastatina, mentre si conferma un ruolo protettivo della pravastatina;
- Inoltre, per la prima volta, questo studio segnala un maggiore rischio tra i soggetti ancora normoglicemici.
Viceversa, una maggiore attenzione dovrebbe essere rivolta, alla luce di questi ultimi dati, all'uso indiscriminato delle statine in prevenzione primaria e in particolare nei soggetti ipercolesterolemici a basso rischio cardiovascolare.
Tuttavia il fenomeno, in termini di dimensione, tempo di insorgenza degli effetti collaterali non è ancora del tutto noto.
Le statine possono impattare sull’insorgenza di diabete, ma molte variabili e benefici vanno considerati.
In questo senso, a determinare l’aumento di diabete in alcuni trial era soprattutto la frequenza di misurazione di HbA1c piuttosto che l’aumento proporzionale del rischio associato alla terapia con statine.
Tuttavia, va detto che qualsiasi effetto avverso teorico delle statine sul rischio cardiovascolare (CV) che potrebbe derivare da piccoli aumenti della glicemia (o da qualsiasi altro meccanismo) è già ampiamente tenuto in considerazione nella riduzione complessiva del rischio CV osservata con la terapia con statine in questi studi.
A dispetto di ogni possibile rischio e implicazione ancora nel del tutto stimata, la raccomandazione degli esperti italiani in persone a rischio CV, potenzialmente già in una condizione di prediabete, è di associare alla prescrizione di statina strategie comprovate per prevenire o ritardare il diabete, come il calo ponderale e l’aumento dell’attività fisica.
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