Scopri Tutto sul Peptide Correlato al Gene della Calcitonina (CGRP): Funzione, Struttura e Segreti Incredibili!

Il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) è un neuropeptide che svolge un ruolo chiave nella modulazione del dolore. Tale sistema svolge un ruolo chiave nella modulazione del dolore tramite il rilascio di specifici neuropeptidi fra cui il CGRP che è uno dei più potenti vasodilatatori endogeni conosciuti. Durante l’attacco va a legarsi ai suoi recettori che così si attivano, contribuendo all’invio degli impulsi dolorifici. È infatti soprattutto durante gli attacchi emicranici che i suoi livelli serici aumentano significativamente. Il suo maggior rilascio si verifica all’inizio dell’attacco e sensibilizza il nervo trigemino nei confronti di segnali normalmente innocui con il conseguente attivarsi di un’infiammazione neurogena che si traduce nell’invio di segnali dolorifici al cervello.

Il CGRP si trova in tutto il sistema nervoso centrale e periferico, ma è particolarmente comune nei gangli del trigemino. In particolare il sistema nervoso centrale e periferico, viene sintetizzato il CGRP. I livelli di CGRP sono elevati durante gli episodi di emicrania e la somministrazione del peptide può indurre emicranie in pazienti sensibili.

Il Ruolo del CGRP nell'Emicrania

Il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina) è uno dei neuropeptidi attivati dal sistema trigeminale quando sta arrivando l’attacco emicranico. Il CGRP è un potente vasodilatatore e neurotrasmettitore antidolorifico. Tale sistema svolge un ruolo chiave nella modulazione del dolore tramite il rilascio di specifici neuropeptidi fra cui il CGRP che è uno dei più potenti vasodilatatori endogeni conosciuti.

È infatti soprattutto durante gli attacchi emicranici che i suoi livelli serici aumentano significativamente. Il suo maggior rilascio si verifica all’inizio dell’attacco e sensibilizza il nervo trigemino nei confronti di segnali normalmente innocui con il conseguente attivarsi di un’infiammazione neurogena che si traduce nell’invio di segnali dolorifici al cervello.

Differenze di genere nella risposta al CGRP

Ma questa catena di eventi non sembra uguale per entrambi i sessi: al 58° Meeting dell’American Headache Association di San Diego del 2016 uno studio su 9.269 emicranici di ambo i sessi presentato da Gretchen Tietjen e coll. dell’Università americana di Toledo (Ohio) aveva indicato che durante l’attacco il CGRP aumenta dell’11% negli uomini e del 17% nelle donne.

Interazione con gli ormoni ovarici

Come si può leggere adesso nella bibliografia consigliata nell’articolo di Neurology Reviews la segnalazione delle correlazioni fra ormoni femminili e CGRP risalirebbe a trent’anni prima, quando nel 1986 Stevenson e coll. segnalavano in donne sane un significativo aumento del CGRP circolante durante la gravidanza e una riduzione dopo il parto, cosi come nel ’90 Valdemarsson e coll. È risultato infatti che le cicliche fluttuazioni ormonali (soprattutto estrogeni) interagiscono con entrambe queste componenti eziopatogenetiche dell’emicrania risultate sempre più importanti soprattutto da quando, un paio d’anni fa, la cosiddetta profilassi monoclonale, impropriamente chiamata vaccinazione per l’emicrania, ha inaugurato l’era di un’azione preventiva mirata simile a quella degli anticorpi monoclonali che antagonizza il cosiddetto CGRP e i suoi recettori.

Antagonisti del Recettore CGRP: Una Nuova Speranza per l'Emicrania

Per questo motivo gli antagonisti del recettore CGRP sono stati sviluppati come farmaci potenziali nel trattamento dell’emicrania, sia come terapia preventiva per ridurre il tasso di emicrania che per il trattamento degli attacchi acuti. L’individuazione di questo nuovo trattamento ha dato vita una vera e propria gara fra le aziende che hanno in sviluppo ognuna un suo proprio anticorpo. Questi anticorpi risultano capaci di abbassare la reattività trigeminale, riducendo il rilascio del peptide CGRP o evitando che questo vada a legarsi al suo recettore attivando i neuroni e i loro stimoli dolorifici.

Vydura® (Rimegepant): Un Antagonista del CGRP

Il principio attivo di Vydura®, rimegepant, si lega in maniera selettiva con elevata affinità al recettore umano del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e agisce da antagonista del recettore CGRP. In data 25 aprile 2022 la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) in tutti i paesi membri, di Vydura® (rimegepant) per il trattamento acuto di emicrania con o senza aura negli adulti e per il trattamento preventivo di emicrania episodica negli adulti che hanno almeno 4 attacchi al mese [1].

In Italia, tale medicinale, è stato recentemente classificato ed inserito in Classe C(nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità, ed è soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dai centri per la diagnosi e la terapia delle cefalee, neurologo (RRL) [2]. Vydura® è disponibile sotto forma di liofilizzato da collocare sulla o sotto la lingua, dove si dissolve. È assunto una volta al giorno per il trattamento e una volta ogni due giorni per la prevenzione dell’emicrania.

Efficacia e sicurezza di Rimegepant

L’efficacia e la sicurezza di rimegepant sono state valutate nello studio di fase 2/3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 92 centri negli Stati Uniti [5]. Lo studio comprendeva tre fasi: una fase di screening, che comprendeva un periodo di osservazione di 4 settimane, una fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane e una fase di estensione in aperto di 52 settimane.

Sono stati reclutati uomini e donne di età ≥18 anni con almeno 1 anno di storia di emicrania con aura, emicrania senza aura o emicrania cronica e una presentazione iniziale di emicrania prima dei 50 anni. Durante il periodo di osservazione di 4 settimane, i partecipanti hanno utilizzato un diario elettronico per documentare l'occorrenza e la gravità degli attacchi di emicrania e un diario cartaceo per registrare l'uso di tutti i trattamenti per l'emicrania e, se una donna, le informazioni sul ciclo mestruale giornaliero. L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento del numero medio di giorni di emicrania tra il periodo di screening di 4 settimane rispetto alla fase di trattamento in doppio cieco (settimane 9-12).

Dallo studio è emerso che, assunto a giorni alterni, rimegepant è efficace per il trattamento preventivo dell'emicrania in quanto determina una riduzione del numero di giorni mensili di emicrania rispetto al placebo, nelle settimane tra la nona e la dodicesima nelle dodici di trattamento. La tollerabilità è risultata simile a quella del placebo e non sono stati rilevati problemi di sicurezza imprevisti o gravi. Infatti, gli eventi avversi di gravità lieve o moderata che si sono verificati in almeno il 2.0% dei partecipanti trattati con rimegepant sono stati nasofaringite, nausea, infezione del tratto urinario e infezione del tratto respiratorio superiore.

Interazioni farmacologiche

Infine, si sottolinea che rimegepant è un substrato del CYP3A4, della glicoproteina P (P-gp) e del trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistant Protein - proteina di resistenza del cancro al seno). Pertanto, tale farmaco non è raccomandato per l’uso concomitante con potenti inibitori o potenti o moderati induttori del CYP3A4. Infatti, farmaci inibitori del CYP3A4, come ad esempio claritromicina, itraconazolo, ritonavir, inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rimegepant.

Analogamente, le concentrazioni plasmatiche di rimegepant possono risultare aumentate nel caso di somministrazione concomitante con ciclosporina, verapamil, chinidina, quali esempi di inibitori di P-gp e del trasportatore di efflusso di BCRP. Al contrario, farmaci induttori del CYP3A4, come fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz o modafinil, ne diminuiscono le concentrazioni plasmatiche.

Rimegepant è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale, pertanto agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.