Scopri il Nuovo Acido Bempedoico: La Rivoluzione nel Controllo del Colesterolo!

Le patologie cardiovascolari (CVD) rappresentano una delle principali cause di mortalità in Europa, con oltre 4 milioni di decessi all'anno. Numerose evidenze supportano il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all'abbassamento del C-LDL stesso.

Obiettivi Terapeutici e Linee Guida ESC/EAS

Le linee guida 2019 della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell'Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie hanno stabilito degli obiettivi terapeutici più stringenti per la terapia ipolipemizzante. Per i pazienti a elevato rischio CV si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50%, oltre a un livello target <1,8 mmol/L (<70 mg/dL), mentre per i pazienti a rischio molto elevato si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50% oltre a un livello target <1,4 mmol/L (<55 mg/dL).

Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni. Secondo quanto indicato dalle linee guida ESC/EAS 2019, il beneficio clinico atteso del trattamento ipolipemizzante può essere stimato in ogni singolo paziente e dipende, oltre che dai livelli basali di C-LDL e dal rischio basale stimato di ASCVD, anche dall'intensità della terapia.

Si passa da una riduzione media stimata dei livelli di C-LDL del 30% con una terapia con statine a intensità moderata a una riduzione del 50% con una terapia con statine ad elevata intensità, fino al 65% con l'aggiunta di ezetimibe. L'aggiunta di un inibitore della PCSK9 alla terapia con statine ad alta intensità, da sola o associata a ezetimibe, può portare la riduzione dei livelli di C-LDL rispettivamente al 75% e all'85%.

Studio SANTORINI e l'Impiego delle Terapie Ipolipemizzanti

Lo studio SANTORINI (Treatment of high and very high riSk dyslipidemic pAtients for the prevention of cardiOvasculaR events in Europe-a multinational observational study), condotto in 14 centri in tutta Europa, tra il 2020 e il 2021, ha rilevato l'impiego della monoterapia con statine nel 54,2% degli oltre 9000 pazienti inclusi nell'analisi, mentre l'uso della terapia di combinazione è stato registrato solo nel 24% dei casi, sebbene l'80% dei pazienti non avesse raggiunto gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida ESC/EAS del 2019.

Terapie Ipolipemizzanti: Statine, Ezetimibe e Anti-PCSK9

Statine

Le statine inibiscono l'enzima limitante nella biosintesi del colesterolo, l'HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione del colesterolo intracellulare che a sua volta stimola l'upregulation dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, aumentandone la capacità di clearance delle LDL. Le statine hanno dimostrato inoltre delle proprietà antinfiammatorie, che contribuiscono a ripristinare la funzione endoteliale e a stabilizzare la placca ateromasica.

Secondo i risultati della più ampia metanalisi disponibile sulla prevenzione secondaria degli eventi CV con le statine, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di C-LDL ottenuta con la terapia statinica si associa a una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause, del 23% della mortalità per infarto miocardico o per patologie coronariche, del 24% della rivascolarizzazione coronarica e del 17% dell'ictus non fatale. La terapia a base di statine si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi di ASCVD anche nell'ambito della prevenzione primaria, così come nei pazienti con ipertensione, diabete o aumento dell'infiammazione sistemica.

Le statine rappresentano una delle classi di farmaci più estesamente studiate e presentano un rapporto rischio/beneficio eccellente: nonostante il focus posto su alcuni eventi avversi, quali mialgia e rabdomiolisi, numerosi studi clinici randomizzati hanno rilevato una frequenza simile di questi sintomi nei pazienti trattati con statine o con placebo. È comunque raccomandato dalle linee guida di valutare l'eventuale predisposizione del paziente allo sviluppo di tali eventi avversi (età avanzata, traumi, attività fisica intensa), prima di iniziare la terapia con statine.

Ezetimibe

Ezetimibe è un agente ipolipemizzante utilizzato principalmente per ridurre i livelli di C-LDL nei pazienti che non raggiungono i target raccomandati, nonostante la terapia con il massimo dosaggio tollerato di statine, o in quelli intolleranti a tali farmaci. Ezetimibe interferisce con l'assorbimento intestinale del colesterolo tramite l'inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l'assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta.

Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell'espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione. È importante notare che ezetimibe agisce al meglio in aggiunta alla terapia con statine: poiché infatti l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte delle statine determina un aumento compensatorio intestinale di colesterolo, l'inibizione operata a questo livello da ezetimibe contribuisce a garantire la riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L'efficacia clinica del trattamento con ezetimibe è stata valutata nell'ambito di numerosi studi clinici: tra questi, in particolare, il trial IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International), condotto su oltre 18.000 pazienti con un pregresso infarto miocardio (IM), ha dimostrato che l'aggiunta di ezetimibe a simvastatina determina una riduzione aggiuntiva del 24% dei livelli di C-LDL, oltre a indurre un calo assoluto del 2% degli eventi CV18. Nei pazienti con diabete o con pregresso by-pass coronarico la riduzione del rischio è risultata pari rispettivamente al 14 e al 20%, mentre nei pazienti con pregresso ictus è stata osservata una diminuzione del rischio di un nuovo ictus del 40%.

Sulla base dei dati disponibili, le linee guida americane (AHA/ACC) raccomandano l'aggiunta di ezetimibe nei pazienti con CVD a rischio molto elevato e con livelli di C-LDL ≥70 mg/dL, nonostante il trattamento con la massima dose tollerata di statine, e in quelli candidabili al trattamento con un inibitore della PCSK9.

Anticorpi Monoclonali Anti-PCSK9

L'introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha migliorato in misura sostanziale la capacità terapeutica di ridurre i livelli di C-LDL e di raggiungere i valori target raccomandati. Questi farmaci agiscono inibendo la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.

Studi randomizzati hanno dimostrato la capacità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 di ridurre il rischio di eventi associati alla ASCVD. In particolare, lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), condotto su oltre 27.000 pazienti con ASCVD nota già in terapia con statine, randomizzati al trattamento con evolocumab o con placebo, ha rilevato una riduzione mediana dei livelli di C-LDL del 59% rispetto al basale, associata a una riduzione del 20% (statisticamente significativa) del rischio di morte CV, ictus e IM.

Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab Trial), condotto su oltre 18.000 pazienti con una pregressa sindrome coronarica acuta (entro 12 mesi), già in terapia con statine ad alta intensità, randomizzati al trattamento con alirocumab o con placebo. Lo studio ha rilevato una riduzione sostanziale dei livelli di C-LDL, pari al 62,7%, 61% e 54,7% rispettivamente a 4, 12 e 48 mesi, così come una riduzione dell'endpoint primario di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile con alirocumab rispetto al placebo (9,5% vs 11,1%).

Sulla base di queste evidenze, gli anticorpi anti-PCSK9 rappresentano una valida opzione terapeutica per i pazienti intolleranti alle statine. Nell'ambito dello studio GAUSS (Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant Subjects), evolocumab ha indotto una riduzione marcata (dal 41% al 63%) dei livelli di C-LDL in pazienti intolleranti alle statine, senza alcun aumento degli eventi avversi.

L'inibizione della PCSK9 si può ottenere, oltre che tramite gli anticorpi monoclonali, tramite l'impiego di inclisiran, un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l'idrolisi dell'mRNA per la PCSK9, inibendone l'espressione. Studi di fase I hanno dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione del 70% dei livelli circolanti di PCSK9 e del 40% dei livelli di C-LDL rispetto al placebo.

Rispetto agli anticorpi monoclonali, che devono essere somministrati ogni 2-4 settimane, inclisiran si è dimostrato efficace con due somministrazioni annuali.

Acido Bempedoico: Un Nuovo Agente Ipolipemizzante

L'acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell'ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all'HMG-CoA reduttasi. L'acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

Meccanismo d'Azione dell'Acido Bempedoico

L'acido bempedoico inibisce l'azione dell'enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA. Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l'inibizione dell'ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL.

Ciò comporta un aumento dell'uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL. L'acido bempedoico è dotato di un'elevata biodisponibilità, grazie alle dimensioni limitate e al suo rapido assorbimento intestinale.

Una caratteristica peculiare dell'acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l'enzima responsabile di questa conversione è l'acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato, con una presenza minima a livello del rene e della muscolatura scheletrica.

L'assenza dell'enzima ACSVL1 a livello della muscolatura scheletrica rappresenta probabilmente il motivo dell'inferiore effetto miotossico osservato con l'acido bempedoico rispetto alle statine, che si associano a effetti collaterali di tipo muscolare in una percentuale di pazienti trattati che può raggiungere quasi il 30%.

Studi Clinici sull'Efficacia dell'Acido Bempedoico

Vari studi di fase II hanno valutato l'efficacia ipolipemizzante dell'acido bempedoico (a dosaggi compresi tra 40 e 240 mg/die) in monoterapia o come add-on alle statine o a ezetimibe o in associazione con entrambi. Lo sviluppo clinico dell'acido bempedoico ha compreso quattro studi di fase III: nei primi due studi, CLEAR Harmony (NCT02666664) e CLEAR Wisdom (NCT02991118), sono stati reclutati pazienti con ASCVD o con ipercolesterolemia familiare ereditaria (HeFH) ad elevato rischio CV in terapia con la massima dose tollerata di statine, mentre nei successivi due studi, CLEAR Serenity (NCT02988115) e CLEAR Tranquility (NCT03001076), sono stati arruolati pazienti intolleranti alle statine.

In tutti gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere acido bempedoico o placebo. Nell'ambito degli studi CLEAR Harmony e CLEAR Wisdom, rispettivamente il 28,6% e il 30,3% dei pazienti presentava diabete, l'80% dei pazienti in entrambi i trial era iperteso e circa il 90% era in terapia con statine a moderata e ad alta intensità.

Nonostante le diverse popolazioni reclutate nei quattro studi di fase III, il trattamento per 12 settimane con acido bempedoico è risultato associato a delle riduzioni significative dei livelli di C-LDL rispetto al placebo (p<0,001 in tutti i trial). Nei due studi in cui l'acido bempedoico è stato aggiunto alla massima dose tollerata di farmaci ipolipemizzanti la riduzione corretta per il placebo dei livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al basale, corretta per placebo, è risultata compresa tra 17,4% e 18,1%.

Nei due studi condotti su pazienti intolleranti alle statine la riduzione, corretta per il placebo, dei livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al basale è risultata compresa tra 21,4% e 28,5%. Questi miglioramenti nei livelli di C-LDL si sono mantenuti per tutto il follow-up, fino a 53 settimane, e si sono associati a un andamento simile di altri parametri lipidici, quali HDL-C, colesterolo totale, apolipoproteina B.

Inoltre, in tutti e quattro gli studi di fase III l'aggiunta dell'acido bempedoico è risultata associata a una riduzione significativa dei livelli di hsCRP, un fattore prognostico riconosciuto per i futuri eventi CV, suggerendo la possibilità che l'acido bempedoico possa esercitare anche degli effetti antinfiammatori.

Poiché ezetimibe è utilizzato con terapia di add-on alle statine o come alternativa per i pazienti intolleranti a questi farmaci, un ulteriore trial di fase III ha valutato l'efficacia e la sicurezza di una combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe in pazienti ad elevato rischio CV a causa della presenza di ASCVD, fattori di rischio CV multipli o HeFH, randomizzati al trattamento con la combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe, acido bempedoico in monoterapia, ezetimibe in monoterapia o placebo.

Il 45,6% dei pazienti arruolati presentava diabete mellito, l'85,4% ipertensione. La combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe ha determinato una riduzione dei livelli di C-LDL, corretto per placebo, del 38% alla settimana 12, rispetto a una riduzione del 25% con ezetimibe in monoterapia e del 19% con acido bempedoico in monoterapia.

La monoterapia con ezetimibe ha esercitato un effetto limitato sui livelli di hsCRP (-8,2%), rispetto alla marcata riduzione osservata con l'acido bempedoico in monoterapia (-31,9%). Per quanto riguarda la sicurezza, i più frequenti eventi avversi emergenti durante il trattamento, riportati nell'ambito dei quattro studi di fase III con l'acido bempedoico, sono stati nasofaringite, infezioni del tratto urinario e artralgia, tutti registrati con una frequenza inferiore nei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli riceventi placebo.

In particolare, per quanto riguarda l'utilizzo in add-on alle statine, nell'ambito degli studi di fase III l'acido bempedoico non è risultato associato ad alcun aumento significativo dell'incidenza di eventi avversi di tipo muscolare tipicamente associati all'impiego di statine, quali la mialgia e la debolezza muscolare.

Acido Bempedoico: Un'Alternativa per Pazienti Intolleranti alle Statine

L'acido bempedoico rappresenta un'alternativa per coloro che hanno un livello elevato di colesterolo LDL e che hanno bisogno di abbassarlo in modo deciso, portandolo a una concentrazione di meno di 50 milligrammi per 100 millilitri di sangue. In questi casi alle statine (e in particolare al trattamento con l'ezetimibe, che è una statina che agisce come inibitore dell'assorbimento del colesterolo), si può aggiungere l'acido bempedoico, soprattutto nel caso in cui le statine siano mal tollerate per i problemi muscolari che possono portare.

Gli studi indicano che le statine non sono tollerate, a causa degli effetti collaterali a carico dei muscoli, nel 10% dei pazienti, ma probabilmente il dato è sottostimato. Questo fa sì che molti non le vogliano o non le assumano, rimanendo senza una protezione rispetto ai rischi cardiovascolari. L'utilizzo del nuovo farmaco offre quindi una valida alternativa per questa fetta di persone. Ha anche il vantaggio di essere assunto per via orale una volta al giorno, senza bisogno di iniezioni.

Acido Bempedoico e la Riduzione del Rischio Cardiovascolare

L'acido bempedoico è risultato anche molto efficace «nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e questo è molto importante: oggi, infatti, la somministrazione dei farmaci contro il colesterolo mira non tanto o non solo ad abbassare il colesterolo stesso, quanto a ridurre il rischio dell'evento che ne deriva, cioè un infarto, un'ischemia o un ictus». «Questi, infatti, sono causati proprio dai livelli elevati di LDL in un nesso quasi diretto di causa-effetto. Ecco che un farmaco come l'acido bempedoico contribuisce a una diminuzione del 20% circa del colesterolo, e di quasi il 40% dell'evento cardiovascolare, il che è un ottimo risultato: basti pensare che la placca aterosclerotica, che è quella che crea il problema cardiovascolare, è costituita soprattutto da grassi, cioè dal colesterolo. Abbassandone i livelli nel sangue, si riduce anche quello della placca, quindi si riduce la gravità dell'ischemia a livello cardiaco».

Acido Bempedoico vs. Inclisiran

L'acido bempedoico, dunque, rappresenta un farmaco di nuova generazione, come l'Inclisiran, approvato lo scorso novembre. Quest'ultimo viene somministrato tramite due iniezioni sottocutanee all'anno, dunque in modo molto più contenuto e agile rispetto ad altre terapie.

Conclusioni: Il Ruolo dell'Acido Bempedoico nel Trattamento dell'Ipercolesterolemia

L'acido bempedoico rappresenta una nuova opzione terapeutica per il trattamento dell'ipercolesterolemia, in monoterapia o in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti, in particolare per i pazienti intolleranti alle statine o a rischio cardiovascolare elevato. La sua efficacia nel ridurre i livelli di C-LDL e il rischio di eventi cardiovascolari, unita a un buon profilo di tollerabilità, lo rende un'arma preziosa nell'armamentario terapeutico per la gestione delle dislipidemie.

Percentuale di riduzione dei livelli di C-LDL rispetto al basale

Terapia	Riduzione dei livelli di C-LDL
Statine a intensità moderata	30%
Statine ad elevata intensità	50%
Statine + Ezetimibe	65%
Statine ad alta intensità + inibitore della PCSK9	75%
Statine ad alta intensità + Ezetimibe + inibitore della PCSK9	85%