Diagnosi di Neurosifilide con Risonanza Magnetica: Scopri Come Identificarla Presto e con Precisione

I tassi di sifilide sono in aumento a livello globale, con 8,5 casi ogni 100.000 persone nell'Unione Europea nel 2022, un incremento del 34% rispetto al 2021, secondo il Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (ECDC). Questo implica anche un aumento dei casi sintomatici di neurosifilide, che rappresentano circa il 5-10% dei casi di sifilide non trattata. La diagnosi di questa rara manifestazione richiede un alto grado di attenzione.

Che cos'è la Sifilide?

La Sifilide è una malattia infettiva sessualmente trasmissibile causata dal batterio Treponema pallidum. Questa infezione può diffondersi, oltre che agli organi sessuali, ad altre parti del corpo e attraversare quattro fasi principali: la fase primaria, la fase secondaria, la fase latente e la fase terziaria. Il contagio abitualmente è diretto, tramite rapporti sessuali (si parla di sifilide venerea); eccezionalmente avviene per contatti interpersonali non sessuali o tramite oggetti di uso comune. La sifilide si trasmette anche per via transplacentare da madre a feto (sifilide congenita). Il decorso è cronico e caratterizzato da lesioni e sintomi a carico della cute, del sangue, di organi interni.

La Sifilide in Dermatologia

La sifilide riveste una particolare rilevanza in dermatologia, poiché le sue manifestazioni cutanee e mucose offrono importanti indizi per la diagnosi clinica e si prestano a una serie di indagini diagnostiche e differenziali. Dal punto di vista dermatologico, la sifilide è un classico esempio di “grande imitatrice”, poiché può manifestarsi con una varietà di segni e sintomi che imitano altre patologie cutanee, rendendo a volte difficile una diagnosi immediata. Questa capacità di mascherarsi è dovuta all’ampia gamma di presentazioni cliniche che possono svilupparsi in fasi diverse della malattia e in sedi anatomiche variabili.

La pelle e le mucose sono spesso coinvolte durante le fasi iniziali della sifilide, e le manifestazioni possono essere sia specifiche che aspecifiche. In dermatologia, l’analisi delle lesioni sifilitiche è un aspetto fondamentale, poiché le caratteristiche delle lesioni forniscono indicazioni precise sullo stadio della malattia.

Fase primaria: si distingue per la presenza del sifiloma, una lesione indolore che compare nel sito d’infezione.
Fase secondaria: si manifesta con un’eruzione cutanea generalizzata e variabile, che può includere sia lesioni maculari che papulari, spesso visibili sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, una sede insolita per altre patologie cutanee.

Dal punto di vista istopatologico, le lesioni sifilitiche sono caratterizzate da infiltrati infiammatori misti, contenenti linfociti, plasmacellule e macrofagi, una componente che distingue questa patologia rispetto ad altre dermatiti infettive o infiammatorie. La presenza di plasmacellule è una caratteristica distintiva nelle biopsie delle lesioni sifilitiche, e la loro identificazione può essere utile per differenziare la sifilide da altre condizioni dermatologiche.

Neurosifilide: Cosa è?

La neurosifilide è un’infezione che può colpire le membrane che circondano il cervello, il cervello stesso o il midollo spinale. La neurosifilide è caratterizzata da un’ampia variabilità di presentazioni che richiedono il mantenimento di un alto sospetto clinico, data la sua gravità e il progressivo aumento di incidenza, soprattutto nella popolazione HIV positiva. La sifilide, patologia causata dal Treponema pallidum, può progredire a neurosifilide (NS), risultato dell’invasione del treponema nel sistema nervoso centrale in ogni momento dopo l’infezione iniziale.

Il Treponema pallidum invade il sistema nervoso centrale già pochi giorni dopo l’infezione primaria e la NS che ne consegue può essere categorizzata come asintomatica o sintomatica e early (1, 2 anni dopo l’infezione primaria) o late (vari anni dopo l’infezione primaria).

Tipologie di Neurosifilide

Neurosifilide asintomatica: l’infezione è presente, ma priva di sintomi.
Sifilide meningea: può verificarsi tra le prime settimane e i primi anni dal contagio, a causa dell’infiammazione delle meningi (le membrane che circondano cervello e midollo spinale).
Sifilide meningovascolare: causa gli stessi sintomi della sifilide meningea, ma esiste il concreto rischio di sviluppare anche ictus a causa dell’infiammazione delle arterie. Questa forma di neurosifilide può manifestarsi nei primi mesi fino a diversi anni dopo l’infezione.
Paresi generalizzata (neurosifilide parenchimatosa): può verificarsi tra i 3 e i 30 anni dopo aver contratto la sifilide, manifestandosi con cambiamenti di personalità o di umore. È la conseguenza di una meningoencefalite cronica, che provoca atrofia cerebrale. I sintomi tardivi includono umore labile, compromissione della memoria e del giudizio, anomalie pupillari, disartria, tremori, confusione, deliri e convulsioni.
Tabe dorsale: è caratterizzata da dolori lancinanti agli arti o all’addome, mancanza di coordinazione muscolare (atassia) e disturbi della vescica. Altri segni includono la perdita della vista, la perdita dei riflessi e la perdita del senso della vibrazione, alterazioni dell’andatura e disturbi dell’equilibrio. La tabe dorsale può verificarsi da 5 a 50 anni dopo l’iniziale infezione da sifilide.
Sifilide oculare: può verificarsi in qualsiasi stadio della sifilide, con presentazioni cliniche variabili, tra cui anomalie oculari isolate o associate a manifestazioni neurologiche. La sifilide oculare può coinvolgere quasi tutte le strutture oculari, ma l’uveite posteriore e la panuveite sono le manifestazioni cliniche più comuni.
Otosifilide: (coinvolgimento dell’udito) è causata da un’infezione del sistema cocleo-vestibolare da parte del batterio responsabile della sifilide e si presenta tipicamente con ipoacusia neurosensoriale, acufene e/o vertigini.

Tabe Dorsale: Una Rara Forma di Neurosifilide

La tabes dorsalis, o atassia locomotoria, è una rara forma di neurosifilide causata dall'invasione del midollo spinale da parte di Treponema pallidum e, parzialmente, anche da una risposta immunitaria sregolata. È caratterizzata dalla demielinizzazione dei cordoni posteriori e delle radici posteriori, con sintomi principali quali atassia sensoriale, riflessi tendinei profondi ridotti e dolori acuti. Altri sintomi includono disfunzione vescicale, irregolarità pupillari come la pupilla di Argyll-Robertson e neuropatie ottiche. La tabe dorsale si manifesta circa 20-30 anni dopo l'infezione primaria ed è rara nei Paesi occidentali grazie alla terapia antibiotica precoce, ma proprio per questo motivo viene spesso trascurata.

Sintomi Generali della Sifilide

La sifilide è una malattia sessualmente trasmissibile causata dal batterio Treponema pallidum. Questa infezione può passare attraverso contatti sessuali diretti, comprese le trasmissioni verticali da madre a figlio durante la gravidanza. La sifilide passa attraverso diversi stadi e i sintomi possono variare significativamente in ciascuno di essi.

Fase primaria: Nella fase primaria della sifilide, si forma un’ulcera indolore chiamata cancro duro, che appare sul sito di infezione primaria. Questo può verificarsi sui genitali, all’interno della vagina, sull’ano o nella bocca. L’ulcera può durare da 1 a 5 settimane e guarisce spontaneamente anche senza trattamento.
Fase secondaria: La fase secondaria della sifilide inizia quando il batterio si diffonde attraverso il flusso sanguigno, causando una serie di sintomi sistemici. Questi possono includere eruzioni cutanee caratteristiche che possono comparire ovunque sul corpo, inclusi palmi delle mani e piante dei piedi. Altri sintomi possono includere febbre, mal di gola, mal di testa, linfonodi ingrossati, stanchezza e perdita di appetito.
Fase latente: Dopo la fase secondaria, la sifilide può entrare in una fase latente in cui non ci sono sintomi evidenti, ma il batterio rimane nel corpo. Questo periodo può durare anni, durante i quali la persona infetta non manifesta alcun sintomo.
Fase terziaria: Se non trattata, una minoranza di individui svilupperà la sifilide terziaria, che può provocare gravi danni agli organi interni, tra cui cuore, cervello, nervi, occhi, fegato, ossa e vasi sanguigni. I sintomi della sifilide terziaria possono includere lesioni cutanee nodulari, problemi neurologici come paralisi e problemi cardiaci come aneurismi.

La diagnosi precoce e il trattamento con antibiotici, solitamente penicillina, sono cruciali per il controllo e la cura della sifilide. È importante sottoporsi regolarmente a test per le infezioni sessualmente trasmissibili se si è a rischio e seguire le raccomandazioni del proprio medico per prevenire la trasmissione della malattia.

Sintomi Cutanei della Sifilide

La sifilide è un’infezione causata dal batterio Treponema pallidum, che può causare una varietà di sintomi cutanei nelle diverse fasi della malattia. Questi sintomi cutanei sono spesso tra i primi segnali visibili dell’infezione e possono variare notevolmente in base alla fase della sifilide.

Cancro duro: Nella fase primaria, uno dei sintomi cutanei più distintivi è la comparsa di un’ulcera indolore chiamata cancro duro. Questa lesione appare tipicamente sul sito di infezione primaria, come genitali, ano, bocca o altre aree di contatto. Il cancro duro è rotondo, indolore, con bordi duri e base pulita. Sebbene guariscano spontaneamente entro 3-6 settimane, sono altamente infettivi.
Eruzioni cutanee: Nella fase secondaria, la sifilide provoca comunemente eruzioni cutanee che possono variare in aspetto. Queste eruzioni cutanee non causano prurito e possono presentarsi come macchie rosse o marroni, soprattutto sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. Le eruzioni possono anche apparire su altre parti del corpo, inclusi tronco, arti e cuoio capelluto. Queste macchie possono essere piatte o sollevate e talvolta assumere un aspetto a “collare di Venere” intorno al collo.
Condilomi lattei: Un altro sintomo cutaneo della sifilide secondaria sono i condilomi lattei, che sono escrescenze simili a verruche che appaiono in aree umide come genitali, perineo e ano. Queste lesioni sono altamente infettive e possono essere piane o papillari.
Papule e pustole: Durante la fase secondaria, la sifilide può causare la formazione di papule (piccole lesioni solide) o pustole (lesioni contenenti pus). Queste lesioni possono avere una distribuzione generalizzata e variare in dimensioni e forma.
Alopecia sifilitica: Alcuni individui affetti da sifilide secondaria possono sviluppare alopecia sifilitica, una perdita irregolare di capelli, spesso descritta come “alopecia a chiazze.” Questa perdita di capelli può colpire il cuoio capelluto, le sopracciglia e altre aree pelose del corpo.
Placca mucosa: Lesioni cutanee possono apparire anche nelle mucose durante la fase secondaria. Queste placche mucose sono lesioni grigie o bianche che appaiono all’interno della bocca, della gola o sui genitali e sono altamente infettive.
Gomme sifilitiche: Nella fase terziaria, uno dei sintomi cutanei più gravi è la comparsa di gomme sifilitiche. Queste sono masse infiammatorie che possono apparire sulla pelle, così come in organi interni, ossa e altri tessuti. Le gomme sifilitiche possono causare danni significativi ai tessuti circostanti e, se non trattate, possono portare a deformità permanenti.

Diagnosi Dermatologica della Sifilide

La diagnosi dermatologica della sifilide si avvale principalmente di test sierologici specifici e aspecifici. Questi includono il VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) e il RPR (Rapid Plasma Reagin), che sono test non treponemici utilizzati per il primo screening. La diagnosi è confermata poi dai test treponemici, come il FTA-ABS (Fluorescent Treponemal Antibody Absorption) o il TPHA (Treponema Pallidum Hemagglutination Assay). La combinazione di test clinici, sierologici e talvolta biopsie cutanee rappresenta la metodologia di indagine più efficace per una diagnosi accurata.

Caso Clinico: Diagnosi Tardiva di Tabe Dorsale

Nel caso presentato, la diagnosi di tabe dorsale è stata ritardata di diversi anni, principalmente a causa di una scarsa conoscenza di questa patologia. I sintomi tipici includono atassia sensoriale, dolori acuti agli arti inferiori, disfunzione vescicale e incontinenza urinaria, tutti presenti nel paziente. Le neuropatie ottiche e le irregolarità pupillari, come la pupilla di Argyll-Robertson, sono segni comuni. Un'analisi del liquor negativa non esclude la diagnosi, poiché i marker della sifilide possono risultare negativi a causa del lungo periodo di latenza dall'infezione primaria.

Un uomo di 60 anni si era rivolto a uno studio neurologico privato in Svizzera a causa di diplopia ricorrente. In precedenza era stato visitato da un oculista per una sospetta paresi congenita del IV nervo cranico sinistro. Era stato sottoposto a trattamenti oftalmologici, inclusa una chirurgia dello strabismo, inizialmente con successo. Tuttavia, la diplopia era ricomparsa dopo alcuni mesi, accompagnata da altri sintomi come dolore pelvico irradiato alla gamba destra, incontinenza urinaria da urgenza, polineuropatia sensoriale agli arti inferiori e andatura instabile.

Esami elettrofisiologici, test di laboratorio, esami reumatologici e screening per la malattia di Lyme e per marcatori tumorali non avevano evidenziato anomalie. Erano stati rilevati cataratta bilaterale, un difetto pupillare afferente relativo e una notevole atrofia bilaterale del nervo ottico. La chirurgia della cataratta non aveva migliorato l'acuità visiva. Una risonanza magnetica cerebrale aveva escluso tumori e alterazioni infiammatorie del nervo ottico.

Anche un test genetico per l'atrofia ottica ereditaria era risultato negativo. Una risonanza magnetica iniziale aveva mostrato una stenosi cervicale del midollo spinale, ma il paziente aveva rifiutato l'intervento di decompressione consigliato. Una nuova risonanza magnetica aveva evidenziato una regressione dell'ernia discale precedentemente descritta, senza segni di mielopatia.

Il paziente è stato ricoverato in un reparto di neurologia a causa di una grave atassia dovuta a una ridotta propriocezione e all'assenza di riflessi tendinei profondi. È stata inoltre riscontrata una riduzione del riflesso pupillare alla luce con conservazione della costrizione durante la convergenza (nota come pupilla di Argyll-Robertson) e una quasi completa perdita della vista. Un test di screening per la sifilide ha dato esito positivo, confermato successivamente da test sierologici e dall'analisi del liquido cerebrospinale. Durante un approfondimento anamnestico, il paziente ha riferito di aver avuto un'infezione da sifilide 30 anni prima, probabilmente trattata in modo inadeguato con un antibiotico orale sconosciuto. Sulla base di questa storia e dei risultati clinici, è stata formulata la diagnosi di tabe dorsale.

Dopo la conferma della diagnosi, il paziente ha ricevuto una terapia con penicillina G per 14 giorni, a cui è stata aggiunta un'iniezione intramuscolare di penicillina benzatinica a lunga durata d'azione per coprire un possibile fabbisogno terapeutico prolungato. A 6 mesi dal trattamento non si è osservato un miglioramento clinico significativo in termini di acuità visiva e atassia. Tuttavia si è registrato un miglioramento dei marcatori di laboratorio, in particolare una riduzione del 50% del valore RPR (Rapid Plasma Reagin, test rapido per la sifilide), indicativo di una risposta adeguata al trattamento secondo le linee guida attuali.

Secondo gli autori, un test sierologico per la sifilide dovrebbe essere standard nei casi di sospette neuropatie ottiche. Una diagnosi tardiva può portare a conseguenze permanenti, poiché i sintomi clinici possono rimanere invariati nonostante la normalizzazione dei valori di laboratorio a causa di un'infiammazione persistente.

Caso Clinico: Sintomi Psichiatrici Causati da Neurosifilide

Un uomo di 63 anni viene ricoverato a causa di episodi psicotici e neppure i medici si immaginano che ci vorranno otto anni per scoprire la vera causa della sua malattia psichiatrica. Inizialmente viene trattato con psicofarmaci, abbastanza per poter tornare alla sua vita quotidiana. In questo caso, l'importanza di un esame approfondito dell'anamnesi si è rivelata fondamentale.

Un uomo viene ricoverato in un reparto psichiatrico di Düsseldorf per depressione con caratteristiche psicotiche. Al momento del ricovero, soffre di allucinazioni acustiche, deliri di persecuzione oltre alla depressione che lo porta a una vita di isolamento sociale. Non sono note altre patologie o terapie precedenti di rilievo.

Qualche anno dopo, le sue condizioni peggiorano e viene nuovamente ricoverato in ospedale. Dopo un'analisi più approfondita della sua storia clinica, si scopre un'ulcera del pene, insorta più di 15 anni prima e guarita senza trattamento. Ulteriori esami portano alla causa della malattia: la neurosifilide. Viene somministrata così una terapia antibiotica e il paziente viene dimesso per successivi trattamenti ambulatoriali.

A distanza di 8 anni dal primo ricovero, le condizioni del paziente sono peggiorate nuovamente. I parenti hanno riferito la ricomparsa di sintomi psicotici e una recidiva di deliri persecutori. L'esame neurologico non ha rivelato nuovi reperti e non è stato possibile individuare segni evidenti di neurosifilide, come la pupilla di Argyll-Robertson.

Tuttavia, una ricerca retrospettiva dell'anamnesi si è rivelata fondamentale: 15 anni prima, il paziente aveva presentato un'ulcera sul pene, guarita senza trattamento. In seguito a questa constatazione, sono state avviate le indagini del caso e sono stati riscontrati alcuni risultati interessanti: un TPHA (Treponema Pallidum Haemagglutination Assay) sierico positivo, l'esame del liquor ha mostrato una pleiocitosi con 8 cellule/μl, un livello proteico di 1.252 mg/L e una sintesi di IgM e IgG coerente con un'alterazione della barriera ematoencefalica, con un titolo di TPHA notevole nel liquor. Infine, era presente un livello elevato di CXCL13, un biomarcatore che riflette l'attività della malattia sifilitica.

I parenti hanno dichiarato che al paziente non era mai stata diagnosticata la sifilide. Di conseguenza, i sintomi psichiatrici sono stati attribuiti a una neurosifilide non trattata in combinazione con i risultati di cui sopra.

Secondo gli autori, presentazioni atipiche e un improvviso deterioramento delle condizioni del paziente sono indicazioni particolarmente suggestive di una causa organica sottostante. Inoltre, aggiungono, lo screening della sifilide dovrebbe essere effettuato di routine nei pazienti psichiatrici, poiché il numero di casi è in aumento.

Diagnosi di Neurosifilide: Esami Fondamentali

La diagnosi di NS è basata sui test non treponemici (RPR e VDRL) e treponemici (TPHA e FTA effettuati su siero e su LCR). È pertanto necessario il ricorso alla rachicentesi e nella decisione di procedere in tal senso si gioca già gran parte della diagnosi.

Chi sottoporre a tale esame?

Indiscutibilmente tutti i pazienti con diagnosi serologica di sifilide in presenza di sintomi neurologici oculari e ottici.
Pazienti che non hanno ottenuto una adeguata risposta serologica al trattamento per sifilide (un declino del titolo serologico di RPR o VDRL di 4 volte nell’arco di 6-12 mesi nella sifilide early e 12-24 mesi nella sifilide late).
Pazienti con sifilide tardiva sintomatica (presenza di gomme, sifilide cardiovascolare).

Anche una volta ottenuti i dati liquorali, essenzialmente chimico-fisico, VDRL, TPHA e FTA-Abs, la diagnosi non risulta sempre agevole. Il test VDRL su LCR è specifico della NS (89-96%) ma la sensibilità è relativamente bassa (12-48%) soprattutto nelle fasi tardive. L’RPR su LCR ha una sensibilità ancora più bassa. I test treponemici su LCR al contrario sono decisamente più sensibili, soprattutto l’FTA-Abs (sensibilità 95-100%) ma peccano di specificità (50-70%), in particolar modo nei casi di NS asintomatica.

Trattamento della Neurosifilide

La terapia di tutte le forme di NS prevede essenzialmente la somministrazione endovenosa di penicillina. I CDC (9) raccomandano la somministrazione di penicillina G in soluzione acquosa al dosaggio di 3-4 milioni di unità ogni 4 h o in infusione continua per 10- 14 gg. Il ceftriaxone (2 g qd) viene indicato come seconda scelta, come nelle linee guida europee.

Prevenzione della Sifilide

Un aspetto importante nella gestione dermatologica della sifilide è rappresentato dalle competenze necessarie per identificare la malattia in popolazioni diverse, comprese le donne in gravidanza, poiché la sifilide congenita, trasmessa dalla madre al feto, può avere conseguenze gravi per il neonato. Il ruolo del dermatologo è fondamentale non solo nella diagnosi precoce ma anche nella prevenzione e nella gestione di casi sospetti o di reinfezioni, vista la possibilità di contagio attraverso lesioni cutanee infette.

Ecco alcune misure preventive efficaci:

Educazione e consapevolezza
Uso del preservativo
Screening e test regolari
Comunicazione e apertura con i partner sessuali
Riduzione del numero di partner e scelta consapevole
Promozione di programmi di sanità pubblica e sorveglianza
Supporto psicologico e prevenzione dello stigma

La gestione della malattia nel contesto dermatologico non riguarda solo l’identificazione delle lesioni, ma richiede un’attenzione particolare anche alle possibili manifestazioni psicosociali, poiché i pazienti con sifilide possono essere stigmatizzati e necessitano di supporto per comprendere la malattia e i suoi meccanismi di trasmissione.