Scopri la Verità Sconvolgente sulla Mutazione MTHFR e il Colesterolo: Rischi Cardiovascolari Nascosti!

Le persone portatrici di una specifica mutazione del gene MTHFR, fino al 20% della popolazione, hanno la tendenza ad avere un alto livello di omocisteina nel sangue e un rischio aumentato di essere colpite da infarto o ictus. Questo elevato rischio cardiovascolare scaturisce dall’alterata funzione endoteliale e da una aumentata reattività piastrinica che favorisce la comparsa di fenomeni trombotici.

Nonostante si possa ottenere la normalizzazione dell’omocisteina attraverso la somministrazione di acido folico e vitamina B12, il rischio cardiovascolare resta però elevato. Ora una ricerca condotta dal Laboratorio Di Fisiopatologia Vascolare dell’I.R.C.C.S. è partita proprio dall’osservazione che la sola normalizzazione dei livelli di omocisteina nel sangue non è sufficiente a prevenire infarto, ictus o malattia vascolare periferica.

Il Ruolo della Sirtuina 1 (SIRT1)

A questo punto i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sulla sirtuina 1 (SIRT1), una proteina già nota per il suo ruolo nel mantenere in salute l’endotelio (la parete interna dei vasi sanguigni), la cui attività è ridotta in condizioni di deficit dell’enzima MTHFR. Con l’obiettivo di promuovere l’attivazione di quell’enzima, gli autori hanno usato prima di tutto una sostanza naturale ben nota, il resveratrolo, conosciuto proprio per la sua capacità di attivare la SIRT1.

È importante però evidenziare che alcuni studi farmacologici hanno dimostrato che la somministrazione continua di dosi farmacologiche di resveratrolo potrebbe causare diversi effetti collaterali a carico del fegato o delle cellule del sangue. Per questo motivo i ricercatori hanno sperimentato anche un’altra sostanza, denominata ISIDE11, selezionata a seguito di uno screening da una libreria di composti commerciali della ChemBridge Corporation in quanto capace di attivare la sirtuina 1 con maggiore efficacia rispetto al resveratrolo.

“Questa molecola sperimentale - spiega ancora il primo autore dello studio - non può ancora essere somministrata ad esseri umani, quindi l’abbiamo impiegata solo su modelli animali e su cellule in laboratorio ottenendo risultati davvero incoraggianti”. “Grazie a questa ricerca - commenta Carmine Vecchione, IRCCS Neuromed e Direttore del Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria “Scuola Medica Salernitana” dell’Università degli Studi di Salerno - possiamo pensare che l’attivazione della sirtuina 1 sia una strada molto promettente per ridurre il rischio cardiovascolare nei portatori della mutazione a carico del gene MTHFR.

La Mutazione ASGR1 e la Riduzione del Colesterolo non-HDL

A individuare la mutazione a livello del gene ASGR1, che riduce i livelli di colesterolo non-HDL, sono stati i ricercatori islandesi della deCODE Genetics. Questa mutazione sembra inoltre proteggere dall’infiammazione a livello delle placche aterosclerotiche. E’ una scoperta, che potrebbe dare il via ad una nuova era di terapie per la prevenzione dell’infarto. Studi epidemiologici e genetici hanno da tempo evidenziato l’esistenza di un link di causalità tra i livelli di colesterolo non-HDL e il rischio di coronaropatia e infarto.

La scoperta di polimorfismi genici in grado di influenzare sia i livelli di colesterolo che il rischio di coronaropatia ha già consentito di individuare dei target terapeutici inediti e di mettere a punto nuovi farmaci anti-colesterolo. Nella prima fase dello studio il sequenziamento dei genomi di 2.636 islandesi ha consentito di individuare delle varianti che sono state quindi imputate nei genomi di circa 398 mila islandesi.

Attraverso l’analisi di queste varianti ‘loss-of-function’ dell’ASGR1, gli autori dello studio hanno stabilito che nell’uomo ASGR1 influenza i livelli di colesterolo non-HDL. Sia la fosfatasi alcalina, che l’aptocorrina, un trasportatore della vitamina B12, sono glicoproteine asialilate che devono legarsi al recettore di ASGP per poter essere rimosse dal circolo; la presenza di questa mutazione compromette dunque la loro clearance dalla circolazione. Meno chiaro è come questa mutazione possa portare ad una riduzione dei valori di colesterolo non-HDL.

Sia l’ASGPR che il recettore per le LDL si trovano nelle ‘fossette’ rivestite di clatrina, presenti sulla superficie degli epatociti, quelle che ‘ripiegandosi’ verso l’interno della cellula danno luogo ai fenomeni di endocitosi. Gli autori concludono dunque che le rare mutazioni ‘loss-of-function’ del12 e p.W158X del gene ASGR1, si associano ad una riduzione dei livelli di colesterolo non-HDL e del rischio di coronaropatie.

Un’intrigante ipotesi fatta dai ricercatori islandesi è che la mutazione del12 protegga dall’aterosclerosi attraverso meccanismi indipendenti da quelli che governano il colesterolo non-HDL. E c’è un altro punto da chiarire; la riduzione dei livelli di colesterolo non-HDL rilevata nei portatori delle mutazioni di ASGR1 non è commisurabile al grado di riduzione del rischio di coronaropatia.

Omocisteina: Un Fattore di Rischio Cardiovascolare

L’omocisteina è un aminoacido solforato presente in quantità molto piccole nell’organismo. Alti livelli di omocisteina nel sangue, purtroppo, non producono alcun segno o sintomo riconoscibile. Proprio per questo motivo, l’iperomocisteinemia può essere diagnosticata solo in seguito alle analisi del sangue specifiche, che dovranno essere prescritte dal medico curante.

Oggigiorno, la misurazione dei livelli di omocisteina nel sangue è consigliabile come parte delle valutazioni per il rischio cardiovascolare. Si considera periodicamente necessaria, al pari del valore del colesterolo LDL e dei trigliceridi. E’ ormai ben noto come una alimentazione sana ed equilibrata, sia in termini di calorie introdotte che di nutrienti, che parta dunque dalla consolidata tradizione della nostra dieta mediterranea, possa ridurre fino al 20% la possibilità di essere colpiti da questa patologia.

Nelle persone sane, questo aminoacido si trasforma grazie all’acido folico e alle vitamine B6 e B12. Può succedere, invece, che in caso di particolari patologie, di mutazione del gene MTHFR o di diete sbilanciate si verifichi un incremento dei valori plasmatici di omocisteina (iperomocisteinemia) che, oltre a costituire un fattore di rischio per le patologie cerebro-cardiovascolari, è associato anche all’insorgenza di malattie neurodegenerative e fragilità ossea.

“L’incremento dei valori di omocisteina determina un danno alle pareti delle arterie, causando un ispessimento del loro rivestimento interno - dichiara Massimo Del Sette, Direttore U.O.C. Neurologia Policlinico San Martino I.R.C.C.S -. Inoltre, in una recente revisione della letteratura sull’argomento pubblicata su una prestigiosa rivista internazionale (Spence et al, Stroke 2020) viene riportato che la correzione della iperomocisteinemia comporta una riduzione del rischio dal 34% fino al 70%”.

Fattori che influenzano l'omocisteina nel sangue:

Fattori fisiologici: età e sesso (le donne hanno generalmente livelli più bassi rispetto agli uomini, anche se si registra un aumento dopo la menopausa a causa della diminuzione degli estrogeni)
Fattori ambientali: fumo, alcol, eccessivo consumo di caffè, scarsa attività fisica
Ereditarietà
Presenza di altre patologie, come insufficienza renale e ipotiroidismo
Assunzione di farmaci come contraccettivo orale o antiepilettico

L’esame per il dosaggio dell’omocisteina è un semplice prelievo di sangue venoso, eseguito nella maggior parte dei laboratori, che deve avvenire dopo un digiuno di circa 10-12 ore. Vengono considerati normali i valori di omocisteina compresi tra 5-9 micromoli/L.

Quando questi valori vengono superati, si parla invece di iperomocisteinemia e ne esistono diversi stadi: borderline (10-12 μmol/L), moderata (13-30 μmol/L), intermedia (31-100 μmol/L) e grave (>100 μmol/L). E’ fondamentale tenere periodicamente sotto controllo questo valore del sangue.

Come abbassare alti livelli di omocisteina?

I livelli di omocisteina possono essere abbassati efficacemente assumendo acido folico e le vitamine B6 e B16, attraverso una dieta ricca in vitamine e/o l’assunzione di integratori alimentari. E’ molto importante anche individuare la modalità di cottura più adatta per evitare una perdita eccessiva di vitamine; il consiglio è quello di consumare quanto più possibile cibi crudi o cotti a bassa temperatura (ad esempio, circa il 50% della vitamina B6, della vitamina B12 e dell’acido folico si perde con la bollitura del latte; il 40% della vitamina B6 se si griglia la carne).

A.L.I.Ce. Italia Odv intende ricordare ancora una volta quanto sia importante seguire uno stile di vita sano e lo fa attraverso dei semplici consigli:segui una dieta bilanciata, varia e ricca di frutta, verdura, legumi, cereali, pesce (soprattutto quello azzurro) e olio extravergine di olivalimita il consumo di: sale, zuccheri semplici (dolci, caramelle, bevande zuccherate), bevande alcoliche e grassi saturi (salumi e carni grasse) raggiungi e mantieni il peso idealesvolgi regolare attività fisicanon fumare

Il Gene MTHFR e le Sue Mutazioni

Il gene della metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) codifica per l’enzima MTHFR. Le mutazioni o le varianti genetiche di MTHFR possono causare la presenza di gravi disordini genetici come omocistinuria, anencefalia, spina bifida e altri.

L’enzima MTHFR è impicato in alcune fasi cruciali del metabolismo di alcune forme di vitamina B, i folati. L’aumento della concentrazione ematica di omocisteina (iperomocisteinemia) è la conseguenza di un’alterazione nel suo metabolismo. Una delle cause può essere la presenza di mutazioni del gene MTHFR con conseguente omocistinuria.

Sebbene siano state trovate almeno 7 mutazioni uniche del gene MTHFR nelle persone affette da omocistinuria, esistono due varianti relativamente comuni della sequenza genetica, note come polimorfismi a singolo nucelotide (SNP). Le due varianti genetche sono chiamate C677T e A1298C e possono essere ereditate da sole o entrambe.

In Europa la frequenza della popolazione omozigote per il polimorfismo C677T è pari a circa il 5- 10%. La presenza di questa variante determina la riduizone dell’attività dell’enzima MTHFR e della sua capacità di metabolizzare i folati e l’omocisteina. L’aumento di omocisteina può essere lieve o moderato ma può variare molto da persona a persona sulla base dell’attività residua di MTHFR.

Alcuni studi suggeriscono che l’aumento della concentrazione ematica di omocisteina può contribuire all’aumento del rischio cardiovascolare tramite il danneggiamento dei vasi, la promozione della formazione di placche aterosclerotiche e la promozione della coagulazione inappropriata. Tuttavia, tra queste patologie e i livelli di omocisteina non è stata dimostrata una correlazione diretta.

Le varianti C677T e A1298C sono le più comuni e quelle che pertanto vengono di solito ricercate. Per questo motivo, le persone portatrici delle varianti/mutazioni del gene MTHFR e in trattamento con farmaci in grado di alterare il metabolismo dei folati, come il metotrexato, sono a maggior rischio di sviluppare i relativi effetti tossici.

Considerazioni aggiuntive

Aumentate il consumo di alimenti ricchi di folati, così da aver maggiori possibilità che vengano usati correttamente nelle reazioni di metilazione.
Non assumete integrazioni di acido folico, ma solo di folati.
Le persone con la mutazione MTHFR A1298C possono purtroppo avere problemi digestivi e intestinali, che si manifestano con gastrite, colon irritabile, episodi frequenti di dissenteria.
Il danno principale della mutazione MTHFR è l’accumulo di omocisteina, i cui alti livelli sono collegati ad un aumentato rischio cardiovascolare anche in giovane età.

Va detto chiaramente che in letteratura è chiaro che conoscere la mutazione o meno dell’MTHFR non serve a dare alcuna informazione né di prognosi né di trattamento, l’unico dato rilevante è quello dell’omocisteinemia che esso determina. Sicuramente il meccanismo principale è quello dell’induzione di infiammazione, ed effetto protrombotico (maggiore tendenza a formare coaguli di sangue) determinata da una disfunzione endoteliale.