Scopri come la Diagnosi Radiografica Rivoluziona il Mieloma Multiplo!

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce un tipo particolare di cellule del midollo osseo, le plasmacellule. La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione (un clone) di cellule tumorali.

Che cosa sono le plasmacellule?

Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline o gammaglobuline) il cui compito principale è combattere le infezioni. Si trovano per l’appunto nel midollo osseo, un tessuto spugnoso contenuto principalmente nelle ossa piatte, come le ossa del bacino e le costole, e nelle estremità delle ossa lunghe.

Come si sviluppa il mieloma multiplo?

Le cellule di mieloma producono grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti. Producono anche sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture. Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e provoca un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie.

Quanto è diffuso il mieloma multiplo?

Il mieloma multiplo rappresenta l’1,6 per cento circa di tutti i tumori diagnosticati negli uomini in Italia e l’1,5 per cento di quelli diagnosticati nelle donne. Infatti, è una patologia più diffusa tra gli uomini: nel nostro Paese in media vengono diagnosticati ogni anno 11,1 nuovi casi ogni 100.000 uomini e 7,7 nuovi casi ogni 100.000 donne.

Le stime nazionali relative al 2020 parlano di poco più di 2.700 nuovi casi di mieloma ogni anno tra le donne e circa 3.000 tra gli uomini.

Fattori di rischio

Le cause del mieloma multiplo non sono ancora note, ma la malattia colpisce prevalentemente le persone anziane: il 38 per cento delle diagnosi riguarda persone di età superiore ai 70 anni e solo nel 2 per cento dei casi colpisce individui al di sotto dei 40 anni.

Il mieloma multiplo è preceduto da una condizione definita gammopatia monoclonale di incerto significato (in inglese “monoclonal gammopathy of undetermined significance”, MGUS). In gergo, il termine “gammopatia” indica una produzione eccessiva di anticorpi, mentre l’aggettivo “monoclonale” sottolinea il fatto che gli anticorpi sono di un solo tipo, in quanto prodotti da un unico clone di plasmacellule. La condizione MGUS è frequente tra le persone anziane, interessando circa il 5 per cento degli individui con più di 70 anni.

Normalmente non dà sintomi e viene scoperta nel corso di analisi fatte per altri motivi. Non richiede alcuna terapia, ma un’attenta sorveglianza, per cogliere qualsiasi segnale di evoluzione. Non tutti i pazienti con MGUS sviluppano un mieloma multiplo vero e proprio, ma quasi tutti i pazienti cui viene diagnosticato un mieloma erano affetti da MGUS.

Tipologie di mieloma multiplo

Le neoplasie plasmacellulari comprendono un gruppo eterogeneo di malattie. La MGUS può evolvere in mieloma indolente (in inglese “smoldering multiple myeloma”, SMM), una condizione asintomatica in cui il clone di plasmacellule si è espanso, si misurano livelli più elevati di componente monoclonale e il rischio di evoluzione in mieloma multiplo è aumentato.

Se le plasmacellule tumorali superano il 10 per cento di tutte le plasmacellule presenti nel midollo osseo e la concentrazione di componente monoclonale nel sangue e nelle urine oltrepassa precisi valori, si parla di mieloma multiplo vero e proprio. Il mieloma multiplo può essere asintomatico oppure sintomatico, quando è presente almeno uno degli indicatori di danno d’organo chiamati “criteri CRAB”: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (l’acronimo CRAB deriva dalle iniziali inglesi di tali criteri).

Esistono alcuni sottotipi poco frequenti di mieloma multiplo:

il mieloma micromolecolare: le plasmacellule tumorali non producono un anticorpo completo, ma solo la porzione nota come catena leggera;
il mieloma non secernente: le plasmacellule tumorali non producono immunoglobuline, ma sono presenti in numero eccessivo;
il plasmocitoma solitario: il clone di plasmacellule tumorali forma una massa localizzata in un osso (plasmocitoma osseo) o in un tessuto molle (plasmocitoma extramidollare, in genere si forma sul viso o nel collo);
la leucemia plasmacellulare: le plasmacellule tumorali sono presenti in numero elevato nel sangue.

Sintomi del mieloma multiplo

Anche se alcuni pazienti non presentano alcun sintomo e ricevono la diagnosi in seguito a esami fatti per altri motivi, esistono segnali che indicano la presenza della malattia.

Il sintomo più comune è il dolore alle ossa, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato. Associato al dolore si riscontra spesso una maggior fragilità dell’osso, che si può rompere anche in seguito a traumi lievi.

L’anemia, ossia la diminuzione del numero di globuli rossi, causa stanchezza, debolezza e difficoltà respiratoria. La diminuzione dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (trombocitopenia), più rare, si manifestano invece con una minore resistenza alle infezioni e con la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.

I pazienti affetti da mieloma possono presentare alti livelli di calcio nel sangue (ipercalcemia), a causa dell’invasione delle ossa da parte delle cellule maligne, con conseguente rilascio di calcio. Questa sostanza influenza la funzione dei nervi e una sua concentrazione elevata può causare debolezza e confusione mentale.

La grande quantità di immunoglobuline prodotte può provocare danni a carico delle strutture del rene, portando a insufficienza renale. La presenza di catene leggere monoclonali nell’urina, prodotte dal mieloma, è detta proteinuria di Bence-Jones. L’insufficienza renale può essere aggravata dall’ipercalcemia.

Prevenzione

Non è possibile stabilire strategie di prevenzione specifiche per il mieloma multiplo, dal momento che non esistono fattori di rischio conosciuti come sicuramente responsabili dell’insorgenza della malattia.

Nemmeno le persone affette da MGUS possono attuare misure di prevenzione per evitare che progredisca e degeneri in mieloma; possono solo anticipare un’eventuale diagnosi di malignità attenendosi scrupolosamente al calendario dei controlli.

Diagnosi del Mieloma Multiplo

La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena.

Per diagnosticare con certezza il mieloma multiplo o escluderlo, il tuo medico ti porrà delle domande sui sintomi e ti prescriverà alcuni esami. La valutazione diagnostica iniziale in tutti i pazienti comprende l’anamnesi, l’esame fisico e gli esami di laboratorio.

I pazienti, in cui gli esiti di questi esami indicano il sospetto di mieloma multiplo (MM), devono essere sottoposti a ulteriori esami, quali l’ago aspirato del midollo osseo, la biopsia osteo-midollare e le indagini scheletriche, per confermare la diagnosi e valutare l’eventuale estensione di malattia.

Il mieloma multiplo è una forma complessa di tumore. Per formulare una diagnosi precisa, sono normalmente necessari diversi esami. Il tuo medico deciderà quali esami sono necessari.

Esami del sangue ed elettroforesi proteica

L’esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule. In caso di malattia, utilizzando una tecnica di laboratorio chiamata elettroforesi delle proteine, si riscontrano elevati livelli di gammaglobuline.

Gli esami del sangue vengono utilizzati per diagnosticare e monitorare la progressione del mieloma multiplo.

Altri parametri del sangue possono essere importanti per definire la presenza di mieloma, anche se non sono essenziali per la diagnosi. In particolare, in caso di malattia, in alcuni casi i livelli di emoglobina e piastrine sono bassi, come basso è il livello di albumina se il tumore è in fase avanzata. Anche alti livelli di beta-2 microglobulina e di calcio nel siero indicano che il mieloma ha raggiunto uno stadio avanzato.

La valutazione della proteina M è poi utile per monitorare il decorso della malattia durante e dopo la terapia.

Valutazione della proteina M

La proteina M o proteina monoclonale è presente nel siero e/o nelle urine del 98% dei pazienti con MM (evidenza del picco M o picco monoclonale - vedi Picco M). La sua individuazione e il suo dosaggio sono elementi essenziali per la diagnosi e la valutazione del successo del trattamento.

I principali test di laboratorio che vengono utilizzati per valutare la proteina M nel sangue e nelle urine sono:

Elettroforesi proteica del siero e delle urine (SPEP o UPEP): esame che consente di separare le diverse proteine presenti in un campione di sangue o di urine, sulla base delle dimensioni e della carica elettrica. Le proteine vengono separate in 5 gruppi principali denominati albumina, globuline a1, a2, ß e γ. In un soggetto sano, il tracciato di elettroforesi proteica sierica normale mostra la separazione in albumina, globuline a1, a2, ß e γ. Diversamente, il tracciato di elettroforesi proteica sierica in un paziente con mieloma mostra un picco M o picco monoclonale prominente nella regione della γ globulina (talora nella beta), indice della secrezione di una grande quantità di immunoglobulina monoclonale (proteina M). L’elettroforesi proteica del siero e delle urine (SPEP e UPEP) possono essere usate per identificare la presenza di una proteina monoclonale ma non permettono la caratterizzazione della proteina. Utile anche per definire la risposta del mieloma al trattamento. Se non viene più rilevata la presenza della proteina M, e se negativa anche la IFE, significa che è stata ottenuta una risposta clinica completa.
Immunoelettroforesi (IEP) o immunofissazione sierica (IFE): tecnica molto più sensibile della SPEP e della UPEP, che garantisce informazioni sul tipo di proteina M e rivela minime tracce della stessa.
Proteinuria delle 24 ore: esame che dosa la quantità di proteine escrete nelle 24 ore. Può essere aumentata per diverse cause; per attribuirla al MM vanno eseguite la UPEP e IFU.
Immunofissazione urinaria o della proteina di Bence Jones: esame che consente di individuare la presenza di tracce di catene leggere libere di immunoglobuline monoclonali nelle urine. Costituisce un criterio di risposta completa se scompare dopo terapia.
Saggio delle catene leggere libere nel siero: tecnica estremamente sensibile per la valutazione delle catene leggere libere delle immunoglobuline, circolanti nel sangue, particolarmente utile nel caso di mieloma che secerne piccole quantità di proteina M, quali ad esempio: mieloma a catene leggere, plasmocitoma solitario.

Esami di diagnostica per immagini

Questi esami vengono utilizzati per individuare le aree in cui sono presenti lesioni ossee (lesioni litiche). Per completare la diagnosi di mieloma vengono utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie, tomografia computerizzata (TC) dello scheletro e risonanza magnetica (RM).

Sono diverse le tecniche d’immagine utilizzate per la diagnosi e la gestione dei pazienti con mieloma multiplo (MM). La radiografia convenzionale, la tomografia computerizzata (TAC), la risonanza magnetica (RM) e l’imaging in medicina nucleare sono tutte tecniche utilizzate per definire l’estensione della malattia all’esordio e per il monitoraggio durante e dopo la terapia.

Indagini radiologiche

Sono disponibili diverse procedure radiologiche, ciascuna con un ruolo diverso:

Esame radiologico piano dello scheletro (serie di radiografie di cranio, colonna, coste e ossa lunghe di braccia/gambe): utile per rilevare la presenza di lesioni ossee nel MM.
Risonanza magnetica (MRI): fornisce informazioni sull’infiltrazione del mieloma nel midollo osseo. È in grado di rilevare la presenza di lesioni focali indicative di un mieloma asintomatico. Differenzia inoltre i collassi vertebrali benigni (osteoporotici) e tumorali, secondari al MM e identifica eventuali complicazioni neurologiche.
Tomografia computerizzata (CT): usata per visualizzare una sospetta compressione del midollo quando la risonanza magnetica (MRI) non è disponibile o come supporto alla radiografia quando i risultati sono ambigui o come guida alla biopsia.
Tomografia a emissione di positroni (PET/TC): utile nel rilevare masse di tessuto molle e per valutare l’estensione e il metabolismo delle lesioni ossee. È l’esame di elezione per il monitoraggio dei pazienti in trattamento.

La radiografia convenzionale rimane ancora il ‘gold standard’ per la stadiazione dei pazienti con MM di nuova diagnosi e in recidiva. La RM fornisce informazioni complementari ed è raccomandata nei pazienti con MM ed esami convenzionali nella norma, nonché nei pazienti con plasmocitoma osseo apparentemente solitario. La RM o la TAC rappresenta la procedura diagnostica di scelta per valutare una sospetta compressione del midollo. La scintigrafia ossea non viene consigliata nella stadiazione routinaria del mieloma, così come la tomografia ad emissione di positroni (PET)/TAC o la MIBI, ciononostante entrambe queste ultime metodiche possono risultare utili in casi selezionati.

Aspirato e biopsia midollare

La biopsia del midollo osseo, un’indagine fondamentale per la diagnosi del mieloma, consiste nel prelievo e nella successiva analisi di un frammento di osso e del midollo in esso contenuto. Il midollo può essere aspirato direttamente con un ago lungo e sottile collegato a una siringa (aspirato midollare) e analizzato alla ricerca di eventuali cellule tumorali.

L’analisi del midollo osseo viene utilizzata per diagnosticare e stadiare le neoplasie ematologiche come il MM.

In particolare, la biopsia si esegue con un ago speciale per midollo osseo, chiamato ago Jamshidi, che rimuove una porzione solida di midollo osseo di circa 2 cm di lunghezza e 15 mm di diametro.

L’aspirato è un piccolo campione liquido di midollo osseo ottenuto mediante una siringa dotata di un ago per aspirazione del midollo osseo. Dalle plasmacellule aspirate si effettuano l’analisi citologica e l’analisi citogenetico-molecolare.

Altri esami

ß2-microglobulina sierica: proteina normalmente presente sulla superficie dei globuli bianchi, la cui concentrazione è correlata al numero di cellule del mieloma multiplo nel corpo, ed è il miglior indicatore singolo del carico tumorale.
Proteina C reattiva: proteina anomala prodotta soprattutto dal fegato durante un processo infiammatorio acuto. La sua concentrazione può aumentare in caso di: infezioni, malattie infiammatorie come l’artrite ed il cancro.

Evoluzione e Stadiazione

Dopo la diagnosi i medici procedono con la valutazione dello stadio del mieloma, un parametro importante per scegliere il trattamento e per avere indicazioni sulla prognosi della malattia.

Il metodo di stadiazione usato tradizionalmente per il mieloma è il sistema Durie-Salmon, con cui si individuano 3 stadi di gravità crescente sulla base di quattro fattori: quantità di immunoglobuline nel sangue o nelle urine, quantità di calcio nel sangue, quantità di emoglobina nel sangue e gravità del danno osseo (valutata con raggi X).

Un metodo di stadiazione più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che, per definire i 3 stadi del mieloma, si basa sui livelli di albumina e un’altra proteina nel sangue, la beta-2-microglobulina, oltre che sulla funzione renale, sulla misurazione del numero di piastrine e sull’età dei pazienti.

Ulteriori informazioni predittive del comportamento della malattia vengono ottenute dallo studio di specifiche alterazioni genetiche, mediante una tecnica chiamata FISH, che permette di identificare eventuali alterazioni cromosomiche.

In alcuni casi il tumore si ripresenta dopo il trattamento: si parla allora di mieloma ricorrente (o recidivante), che può crescere nuovamente nelle ossa oppure in altre parti del corpo.

Come si cura il mieloma multiplo?

I pazienti con mieloma indolente, in cui il tumore non cresce attivamente e velocemente e non causa danni a ossa o altri organi, in genere non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad attenta osservazione.

Per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico, ossia che presentano segni di malattia attiva, si utilizzano diverse classi di farmaci. Ai chemioterapici classici (melfalan, prednisone, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina), in anni più recenti si sono aggiunti gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) e la talidomide e suoi derivati (lenalidomide, pomalidomide). Inoltre, si sono aggiunte anche terapie più innovative, nello specifico anticorpi monoclonali (elotuzumab, isatuximab, daratumumab) che stimolano l’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. In genere si impiegano combinazioni dei vari farmaci, talvolta somministrati assieme al desametasone, un corticosteroide.

Nei pazienti con meno di 70 anni che non presentano problemi cardiaci, polmonari o epatici o altre controindicazioni possono essere usati trattamenti più intensi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trapianto serve a ripristinare il sistema ematopoietico, responsabile della produzione delle cellule del sangue, danneggiato dalle terapie ad alte dosi. Le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal sangue o dal midollo del paziente stesso (trapianto autologo o autotrapianto) o di un donatore compatibile (trapianto allogenico o allotrapianto) e poi infuse nel paziente dopo il trattamento farmacologico.

Nel caso di trapianto autologo, ovvero con cellule provenienti dai pazienti stessi, il rischio che la malattia si ripresenti è piuttosto elevato, mentre nel caso dell’allotrapianto, ovvero trapianto da donatori, tale rischio diminuisce.

Tabella: Tecniche di Imaging Utilizzate nella Diagnosi del Mieloma Multiplo

Tecnica di Imaging	Utilizzo
Radiografia Convenzionale	Stadiazione, rilevamento lesioni ossee
Risonanza Magnetica (RM)	Infiltrazione midollare, lesioni focali, compressione del midollo
Tomografia Computerizzata (TC)	Compressione del midollo, guida per biopsia
Tomografia a Emissione di Positroni (PET/TC)	Masse di tessuto molle, estensione e metabolismo lesioni ossee, monitoraggio del trattamento