Metastasi al Fegato: Scopri gli Esami del Sangue Essenziali e i Valori Chiave da Controllare Subito!

Un esame molto utile per avere un quadro generale della salute di una persona, sia per un'analisi di routine sia in presenza di possibili problematiche, è l'emocromo: tramite un piccolo prelievo di sangue è infatti possibile diagnosticare infezioni, infiammazioni, malattie autoimmuni e addirittura tumori.

In quest'ultimo caso i valori che più comunemente vengono presi in considerazione sono: i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. Oltre questi tre parametri, molte volte è utile analizzare anche i cosiddetti marcatori tumorali.

Emocromo e Tumori: Cosa Controllare

Globuli Rossi

I globuli rossi sono le cellule più numerose del sangue; si parla circa di 4,5 e 5,8 milioni per millimetro cubo e grazie all'emoglobina, 12,5-16 grammi per decilitro, trasportano ossigeno e anidride carbonica ai tessuti. Una prima spia di tumore può accendersi quando i globuli rossi diminuiscono bruscamente nel giro di poco tempo, fino ad arrivare a un valore inferiore agli 8 grammi per decilitro.

Questo succede quando il midollo osseo inizia a danneggiarsi a causa delle cellule malate presenti nel sangue; si tratta di un segnale che potrebbe rivelare la presenza di malattie come la leucemia cronica, il mieloma, il linfoma e le mielodisplasie. Se, al contrario, i valori dei globuli rossi aumentano superando i 5,8 milioni per millimetro cubo e l’emoglobina oltrepassa 16,5 grammi per decilitro, è possibile parlare di una rara forma di tumore del sangue chiamata policitemia vera.

Globuli Bianchi

I globuli bianchi, o leucociti, sono le cellule del sangue destinate alla difesa immunitaria contro le infezioni che possono colpire l’organismo. Si distinguono in neutrofili, linfociti, monociti, eosinofili e basofili. I valori normali dei globuli bianchi si aggirano tra i 4.000 e i 10.000 per microlitro, quando questi diminuiscono (meno di 1.000-500) è possibile riscontrare complicazioni al midollo osseo anche gravi.

Piastrine

Le piastrine sono cellule che hanno la funzione di regolare il meccanismo di coagulazione del sangue; vengono misurate in migliaia per microlitro e il loro valore normale in un soggetto sano si aggira tra i 150.000 e i 400.000 per mm3. Piastrine nettamente basse, in particolare se accompagnate da alterazioni di globuli bianchi e anemia, possono essere sintomo di un cattivo funzionamento del midollo.

Marcatori Tumorali

Si tratta di molecole, il più delle volte proteine, che possono essere rilevate nel sangue e i cui valori possono indicare la presenza di un tumore. Nello specifico i valori che devono fungere da campanello d’allarme sono quelli più alti: queste molecole sono infatti presenti anche in assenza di malattie, ma solo in presenza di un tumore i loro livelli si alzano in modo consistente.

Questo accade perchè le cellule tumorali si replicano molto più velocemente di quelle sane e in questo processo rilasciano nel sangue elevate quantità di proteine (tra cui i marcatori tumorali).

Pannello Epatico: Valutazione della Funzionalità del Fegato

Il pannello epatico è un insieme di analisi che consente di valutare lo stato di salute dell'organo. Normalmente, i valori del fegato sono determinati con analisi eseguite nello stesso tempo su un campione di sangue. Il pannello epatico è utile per valutare e monitorare infiammazioni (epatiti) acute e croniche, danni del fegato e/o malattie (dalla cirrosi ai tumori).

Il campione ematico così ottenuto viene quindi analizzato in laboratorio, allo scopo di dosare i markers di funzionalità e salute epatica (cioè di stabilire la concentrazione plasmatica delle sostanze che hanno a che fare con l'efficienza e l'integrità strutturale dell'organo). Vediamo ora nel dettaglio quali sono questi valori e che significato attribuire ad eventuali anomalie.

Albumina

Sintetizzata dal fegato, l'albumina è la proteina più abbondante del plasma. I suoi valori diminuiscono in presenza di malattie croniche epatiche, come la cirrosi, a causa della ridotta sintesi. Lo stesso risultato si può avere in presenza di patologie renali croniche (sindrome nefrotica), per l'abnorme perdita di albumina nelle urine, ma anche in presenza di malnutrizione severa, digiuno prolungato, catabolismo proteico e numerose altre condizioni.

Alanina Transaminasi (ALT o ALAT o SGPT)

L'alanina transaminasi, più semplicemente ALT, ALAT o SGPT, è un enzima presente nei mitocondri delle cellule epatiche (epatociti), coinvolto nella sintesi proteica. Quando un epatocita viene leso si produce inevitabilmente una fuoriuscita di questo e di altri enzimi, che aumentano la propria concentrazione nel sangue.

Aspartato Transaminasi (AST o ASAT o SGOT)

L'aspartato transaminasi (AST), nota anche come ASAT o SGOT, è un altro enzima contenuto nelle cellule del fegato; di conseguenza un suo aumento nel sangue riconosce le medesime cause epatiche, anche se può essere ricondotto con maggiore facilità ad un danno cardiaco o muscolare. Si tratta quindi di un indice aspecifico di funzionalità epatica; i suoi valori possono essere messi in rapporto con quelli di ALT per risalire alla natura - epatica od extra-epatica - dell'aumento di queste transaminasi.

Se l'ALT è molto più aumentata della AST è plausibile un danno epatico, viceversa cardiaco. Il raffronto di questi ed altri enzimi con i valori di creatinchinasi, può confermare o smentire l'origine epatica del problema.

Fosfatasi Alcalina (ALP)

La fosfatasi alcalina (ALP) è un enzima contenuto nelle cellule che rivestono lo strato più interno dei dotti biliari intraepatici. Pertanto, un aumento dei valori di ALP nel sangue può essere conseguente ad ostruzioni biliari di varia natura (calcolosi biliare), colestasi intraepatica o malattie infiltrative del fegato (ad esempio, un tumore).

Bilirubina

La bilirubina è un prodotto di degradazione dell'EME, una componente chiave dell'emoglobina contenuta nei globuli rossi. Una volta sintetizzata (bilirubina indiretta o non coniugata) viene resa idrosolubile a livello epatico (bilirubina diretta o coniugata), e secreta nella bile (che si riversa nell'intestino).

Un aumento della frazione totale con frazione non coniugata elevata e coniugata normale, può quindi riflettere un problema di funzionalità epatica (cirrosi, epatiti virali ecc.) o un aumentato catabolismo dei globuli rossi (anemia emolitica). Al contrario, un aumento della frazione coniugata (diretta) può riflettere un problema di ostruzione biliare intra od extraepatico. Livelli di bilirubina indiretta lievemente aumentati, con tutti gli altri markers di funzionalità epatica nella norma, sono comuni nella sindrome di Gilbert.

Gamma Glutamil Transpeptidasi (GGT)

La gamma glutamil transpeptidasi (GGT) è un enzima coinvolto nei meccanismi di disintossicazione epatica. Valori elevati di GGT si riscontrano nelle disfunzioni epatobiliari, in particolare nella colestasi.

L'aumento delle gamma-glutamil transpeptidasi si osserva anche durante il consumo di alcol e in alcune patologie, come lo scompenso cardiaco congestizio. Livelli di GGT bassi o normali non destano preoccupazioni, in quanto sono indicativi di una buona funzionalità epatica: le probabilità che il paziente soffra di una malattia del fegato sono, quindi, basse.

Tempo di Protrombina

Questo esame del sangue misura il tempo di coagulazione del plasma; dal momento che il fegato è l'organo chiave nella sintesi delle proteine della coagulazione, un aumento di questo intervallo può indicare un danno epatico. Vedi anche INR.

Il tempo di protrombina consente di valutare anche la funzionalità epatica, poiché esiste una correlazione tra anomalie della coagulazione, misurata dal tempo di protrombina, e il grado di disfunzione dell'organo.

Lattato Deidrogenasi (LDH)

La lattato deidrogenasi (LDH) è un enzima presente in moltissimi tessuti dell'organismo, fegato incluso. Aumenti moderati possono essere osservati nei disturbi epatici cronici (epatite cronica e alcolica) e nell'ostruzione dei dotti biliari.

Auto-anticorpi

La ricerca di auto-anticorpi può invece essere condotta in presenza di sospetti su possibili malattie epatiche autoimmuni, scatenate dalla presenza di anticorpi anomali rivolti contro le stesse cellule dell'organismo (cirrosi biliare primitiva, epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva).

Albumina Sierica

In caso di una malattia epatica cronica (es. cirrosi), i livelli di albumina sierica (e la sua sintesi) risultano diminuiti. Anche l'alcolismo, l'infiammazione cronica e la malnutrizione proteica riducono la sintesi di questa proteina. Un'altra causa può essere una perdita eccessiva attraverso i reni (sindrome nefrosica), l'intestino o la pelle (es. ustioni gravi).

Cosa Sono le Metastasi Epatiche?

Con il termine “metastasi epatiche” o “secondarismi epatici” vengono definiti i tumori secondari del fegato. Sono “secondari” perché originano in organi diversi dal fegato e si trasferiscono secondariamente al fegato. Non si tratta quindi di tumori epatici veri e propri, ma sono invece propagazioni di altri tumori al fegato.

Nella maggior parte dei casi si manifestano come noduli solidi (o masse) all’interno del fegato stesso che ne alterano l’aspetto. Possono essere singole o multiple ed essere distribuite in una parte definita del fegato oppure occupare sia la parte sinistra che la parte destra del fegato.

Le metastasi al fegato possono comparire contemporaneamente al tumore primitivo da cui derivano (in questo caso si chiamano “sincrone“) oppure a distanza di tempo (in questo secondo caso vengono definite “metacrone“).

Tutte queste caratteristiche devono essere definite con la migliore accuratezza possibile per poter programmare un possibile trattamento.

Perché si Formano le Metastasi al Fegato?

Il fegato si trova in una situazione anatomica assai particolare nel corpo umano. E’ l’unico organo che riceve sangue sia da un vaso arterioso (attraverso l’arteria epatica, che origina dall’aorta) sia da una vena (la vena porta, che riceve il sangue venoso che proviene dall’intestino dalla vena mesenterica superiore ed il sangue venoso che arriva dalla milza attraverso la vena splenica).

Una delle vie più comuni di diffusione delle cellule tumorali è il sangue. A causa della sua posizione, quindi, il fegato è una sede privilegiata per il deposito di cellule tumorali che provengono da altri organi e che una volta arrivate nel fegato possono dare origine alle metastasi.

I tumori metastatici sono 20 volte più frequentemente nel fegato rispetto ai tumori primitivi quali l’epatocarcinoma ed il colangiocarcinoma).

Le metastasi al fegato più comuni provengono dal:

tratto gastrointestinale in quasi la metà dei casi, con una frequenza superiore per quelle che provengono dal colon e dal retto;
tumori della mammella;
cancro delle ovaie;
tumore dai polmoni eda quelli del rene.

Come si Evidenziano le Metastasi al Fegato? La Diagnosi

I pazienti che hanno già avuto un tumore in un qualunque organo sono sottoposti a controlli periodici per il pericolo che il tumore si possa ripresentare nella sede originale o in altre zone del corpo.

La diagnosi precoce di una recidiva tumorale porta alla possibilità di poter trattare nuovamente o rioperare il paziente, con miglioramento dei risultati ottenibili.

Per questo motivo gli accertamenti eseguiti variano in base al tumore primitivo che il paziente ha o ha avuto.

Le metastasi al fegato si possono però presentare in maniera:

sincrona: quando sono già presenti al momento in cui si rileva la presenza del tumore primitivo;
metacrona: quando si evidenziano successivamente nel tempo al trattamento o all’intervento chirurgico effettuato al tumore primitivo.

I modi per giungere alla diagnosi di metastasi epatica possono differire. In un numero rilevanti di casi si vedono prima le metastasi al fegato rispetto al tumore primitivo, la cui presenza viene rilevata solo durante l’approfondimento degli esami.

Esami Utilizzati per la Diagnosi delle Metastasi Epatiche

Per essere schematici, i principali esami che vengono usati per la diagnosi nei pazienti portatori di metastasi al fegato sono:

Marcatori tumorali: sono proteine o altre sostanze che vengono rilevate nel sangue del paziente a livelli superiori della norma perché sono prodotte proprio dalle cellule tumorali. Purtroppo questi marcatori non sono perfetti: non sono sempre elevati quando è presente il tumore. Per questo motivo non possono essere usati e considerati da soli nella diagnosi e il loro significato deve sempre essere inquadrato nel quadro clinico dell’ammalato. Fra i più comuni:
- CEA: viene usato nella diagnosi di molti tumori del tratto gastrointestinale, in particolare del colon-retto, ma anche in quelli della mammella;
- CA 19-9: impiegato nella diagnosi di tumori maligni del pancreas e delle vie biliari;
- Ca 15-5 e Ca 27.29: nella diagnosi dei tumori della mammella.
Ecografia epatica: è la metodica di prima linea per l’esplorazione del fegato. Il suo uso viene suggerito come routine nel seguire pazienti che hanno già ricevuto un qualche trattamento per un tumore insorto in sedi diverse dal fegato. Se eseguito da professionisti con esperienza nello studio del fegato, fornisce informazioni assai particolareggiate sulla possibile presenza delle metastasi, sul loro numero e sulla loro localizzazione all’interno del fegato;
TC: oggi è un esame facile da fare e facile da prenotare. Per questo motivo rappresenta l’esame di “secondo livello” preferito nello studio di possibili malattie del fegato. Oggigiorno la TC dovrebbe sempre essere eseguita con la somministrazione del mezzo di contrasto endovenoso, a meno che il paziente non abbia avuto certi precedenti di allergia proprio al mezzo di contrasto o sia portatore di altre condizioni che ne sconsiglino specificatamente l’impiego.
- L’esame dovrebbe essere eseguito con la metodica “trifasica“: l’esame dovrebbe cioè mostrare la sequenza arteriosa (prima fase), la sequenza venosa/portale (seconda fase) e la sequenza venosa tardiva (terza fase).
- Sempre se possibile, alla TC dell’addome dovrebbe anche essere aggiunta la TC del torace.
- La TC deve fornire informazioni sul numero, sulla sede all’interno del fegato e sulle dimensioni di tutte le metastasi presenti nel fegato. L’esame è indispensabile per pianificare l’esecuzione di un eventuale intervento chirurgico.
RM: Metodica più recente della TC ma assai consolidata nella pratica ed il cui uso è in continua evoluzione grazie alla moderna tecnologia. E’ probabilmente la metodica più raffinata e precisa nello studio del fegato, in particolare per i pazienti portatori di metastasi al fegato che spesso hanno già eseguito trattamenti precedenti con la chemioterapia. Anche questo accertamento dovrebbe essere eseguito con la somministrazione di mezzo di contrasto “epatospecifico”.
PET Total body: l’indagine è un esame di Medicina Nucleare che si effettua con la somministrazione di uno zucchero marcato. Viene usata spesso nella stadiazione delle malattie tumorali. Importante nella verifica della possibile presenza di tessuto tumorale in più zone del corpo. Non riesce a differenziare fra processi infiammatori e processi tumorali. Il suo uso deve quindi essere valutato nel contesto clinico del singolo paziente.

A completamento delle indagini, è sempre possibile (qualora indicato dalla situazione e dal quadro clinico) eseguire prelievi bioptici del tessuto tumorale per eseguire accertamenti istologici ma, soprattutto, per verificare la possibile presenza di mutazioni geniche che possano aiutare il trattamento del paziente nell’ottica della “medicina di precisione”.

In alcuni casi particolari potrebbe essere possibile visualizzare la presenza delle metastasi nel fegato ma di non essere in grado di identificare il tumore primitivo. In questi casi è sempre necessario pensare alla presenza di un colangiocarcinoma (il cui aspetto radiologico è molto simile a quello delle metastasi epatiche) oppure di un tumore neuroendocrino (che sono però tumori rari). In casi ancora più rari, non è possibile risalire alla sede del tumore primitivo e per questo motivo le metastasi al fegato vengono definite da “tumore occulto”.

Quale è la Cura delle Metastasi al Fegato? La Terapia

La terapia delle metastasi al fegato varia in rapporto al tipo di tumore primitivo da cui sono state generate. E’ difficile fare un discorso complessivo sul trattamento delle metastasi epatiche.

Le metastasi epatiche rappresentano un evento avanzato nella storia di una determinata malattia tumorale. Per questo motivo il loro trattamento non può che essere multidisciplinare, integrando quando è possibile il trattamento chirurgico a quello “sistemico” della chemioterapia.

In considerazione dei migliorati risultati ottenuti con la chirurgia, si può di certo affermare che il miglior trattamento per un paziente con metastasi al fegato è quello che viene concordato in gruppi multidisciplinari all’interno dei quali vi sia la presenza di un chirurgo epato-bilio-pancreatico con esperienza.

E’ comunque sempre appropriato, nel percorso terapeutico, acquisire il parere di un chirurgo del fegato per verificare la possibilità di rimuovere chirurgicamente le metastasi dal fegato. Il parere compiuto sull’operabilità di un paziente può infatti essere formulato solo da chirurghi che si occupano del fegato, in quanto è stata verificata e documentata l’estrema variabilità nei giudizi e nelle opinioni fra medici chi si occupano di altre branche della medicina, come ad esempio gli oncologi o i chirurghi generali che non si occupano di interventi sul fegato, anche su uno stesso quadro clinico.

Metastasi Epatiche da Tumori del Colon e del Retto

Non vi è alcun dubbio che la terapia più efficace nel trattamento delle metastasi epatiche che derivano da tumori del colon e del retto sia quella chirurgica. Si tratta cioè di eseguire uno o più interventi di resezione epatica che tendano a rimuovere tutte le metastasi che si sono formate.

Sfortunatamente l’intervento chirurgico non è proponibile in tutti i pazienti:

a causa di motivi tecnici,
per il numero e la sede delle metastasi all’interno del fegato,
a causa delle condizioni generali non perfette dell’ammalato oppure
perché vi è tessuto tumorale non asportabile in altre sedi del corpo, al di fuori del fegato.

Per questi motivi la situazione di ogni singolo paziente dovrebbe essere valutata da gruppi multidisciplinari dove vi siano chirurghi del fegato, al fine di intraprendere un trattamento personalizzato anche nei pazienti non operabili immediatamente per rendere possibile l’esecuzione dell’intervento magari in un secondo momento. Per questo bisogna valutare come usare la chemioterapia, che oggi offre ottimi risultati dando la possibilità ad un certo numero di pazienti non operabili di giungere all’intervento. Altre possibilità sono legate alla crescita del fegato con tecniche come l’embolizzazione portale o come l’ALPPS.

I pazienti che non riescono ad essere operati vengono invece trattati con la chemioterapia sistemica: il trattamento può essere personalizzato a seconda delle caratteristiche del paziente ed offre buoni risultati in termini di aumento della sopravvivenza e miglioramento della qualità della vita.

Una valutazione dei risultati ottenibili con la resezione epatica può essere ottenuta valutando 5 semplici variabili cliniche che fanno parte del calcolo del punteggio di Fong.

Metastasi Epatiche da Tumore della Mammella

Il trattamento delle metastasi epatiche da tumore della mammella è più controverso. Il motivo risiede nell’assenza di studi che dimostrino l’efficacia degli interventi di resezione epatica per questa malattia. Il motivo di questa assenza risiede nel fatto che le metastasi da tumore della mammella per tanto tempo sono state considerate come “sistemiche”, e cioè diffuse a tutto il corpo, tanto che un trattamento con la chirurgia non sarebbe stato risolutivo.

I migliorati risultati della chirurgia del fegato hanno però portato a riconsiderare l’esecuzione dell’intervento chirurgico per queste pazienti ed oggi l’esecuzione di una resezione epatica per le metastasi epatiche isolate dovrebbe essere considerato nelle possibilità di terapia. Alcune valutazioni di costo efficacia e recenti valutazioni retrospettive multicentriche hanno mostrato risultati migliori per quelle pazienti che eseguivano una resezione epatica piuttosto rispetto a quelle che eseguivano la chemioterapia, a parità di gravità della malattia. Per questo motivo la valutazione nel trattamento delle pazienti con metastasi isolate da tumore della mammella dovrebbe essere eseguito in gruppi multidisciplinari all’interno dei quali dovrebbero esserci chirurghi del fegato.

I pazienti portatori di metastasi epatiche dovrebbero sempre acquisire un parere da un chirurgo esperto nell’esecuzione di interventi di resezioni del fegato per valutare la possibilità di eseguire un intervento chirurgico di asportazione.

Il Trapianto di Fegato per Metastasi

Storicamente le metastasi epatiche sono state una controindicazione assoluta all’indicazione per il trapianto di fegato. Il motivo risiede nel fatto che il trapianto è stato ideato per curare malattie del fegato non trattabili in nessuna altra maniera se non sostituendo l’organo ammalato. Le metastasi sono invece una diffusione “secondaria” al fegato di un tumore nato in un altro organo. Vi è ancora oggi l’idea che il trapianto di fegato non sarebbe in grado di curare in maniera efficace le metastasi.

Nel 2013 un gruppo di chirurghi svedesi ha pubblicato un primo lavoro scientifico dove si riportavano risultati favorevoli ottenuti in pazienti trapiantati di fegato per metastasi epatiche da tumori del colon e del retto non resecabili in maniera convenzionale.

Sette anni dopo, nel 2020, lo stesso gruppo ha pubblicato un secondo lavoro scientifico che riportava risultati ulteriormente migliorati, grazie alla selezione degli ammalati, con il trapianto di fegato per metastasi epatiche.

Alcune considerazioni sono alla base di questi lavori:

l’introduzione di farmaci antivirali ad azione diretta ha portato e porterà ad una consistente riduzione dei trapianti richiesti per curare le complicanze dell’epatite virale C;
vi sarà quindi un certo numero di organi donati che sarà disponibile per essere impiegato in indicazioni diverse da quelle tradizionali;
la chemioterapia per i tumori del colon e del retto è diventata negli anni più efficace nel controllo della malattia;
la chirurgia oncologica è diventata più sicura e permette di operare più volte lo stesso paziente per rimuovere depositi tumorali che dovessero presentarsi in vari organi.

Questi dati e queste considerazioni hanno portato allo sviluppo di studi clinici prospettici per valutare la reale efficacia del trapianto di fegato nel trattamento di questi pazienti basandosi su popolazioni più numerose ed eseguiti da più centri.

Una prima linea guida sul trapianto di fegato per metastasi colo-rettali non resecabili è stato pubblicato sulla rivista Lancet Gastroenterol Hepatol. il 7 settembre 2021.

Tabella dei Marcatori Tumorali più Comuni e Tumori Associati

Marcatore Tumorale	Tumori Associati
CEA	Tumori del tratto gastrointestinale (colon-retto), tumori della mammella
CA 19-9	Tumori maligni del pancreas e delle vie biliari
Ca 15-5 e Ca 27.29	Tumori della mammella