Scopri il Segreto del Metabolismo del Colesterolo: Guida Biochimica Completa e Svelata!

Il colesterolo è una molecola lipidica essenziale per diverse funzioni biologiche. Esso contribuisce all'assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili, è il precursore degli ormoni steroidei prodotti nel testicolo e nella corticale del surrene, è il precursore degli acidi biliari rilasciati per la digestione degli acidi grassi, ed è un componente essenziale della membrana plasmatica, della quale regola la fluidità.

Funzioni del Colesterolo

Il colesterolo svolge un ruolo cruciale in diversi processi fisiologici:

Membrane cellulari: Influenza la struttura e la funzionalità delle membrane cellulari, contribuendo alla loro fluidità. È un componente fondamentale delle membrane cellulari e delle guaine mieliniche delle fibre nervose.
Acidi biliari: È importante per i processi digestivi dei lipidi alimentari perché è precursore di acidi biliari.
Vitamina D: È precursore della vitamina D, che deve essere ingerita con la dieta ma può anche essere biosintetizzata dall'organismo, che la rende attiva.
Ormoni steroidei: È precursore di tutti gli ormoni steroidei.

Il colesterolo ha una distribuzione tissutale ubiquitaria, ma prevalente nel tessuto nervoso (2%), nella pelle (0,3%) e nelle surrenali (10%). Le quantità maggiori si trovano nel tessuto nervoso (membrane), nella cute perchè è qui che viene attivato dalla luce UV per formare la vitamina D. È presente in oltre nelle gh.surrenali e nelle gonadi, dove si formano tutti gli ormoni steroidei.

Il colesterolo (molecola ciclica a 27 atomi di C) è, in massima parte, sintetizzato per via endogena nell'organismo ed è solo parzialmente solubile in H2O. NB: non esiste per il colesterolo una via catabolica perchè le cellule non hanno gli enzimi che demoliscono il nucleo steroideo => l'unico modo per eliminarlo è quello di trasformarlo in acidi biliari (in parte eliminati con le feci) e in ormoni steroidei (che una volta svolta la loro funzione vengono degradati) -> meccanismo con cui viene eliminato in quanto non ci sono enzimi in grado di trasformarlo in molecole semplici (acetilCoA, CO2, H2O)

Lipoproteine e Trasporto del Colesterolo

Il colesterolo, trasportato nell'organismo da lipoproteine, è solo parzialmente solubile in acqua. Esistono 5 classi di lipoproteine, le quali differiscono per l'apoproteina legata. Le lipoproteine hanno un nucleo oleoso che contiene trigliceridi e colesterolo, rivestito da uno strato fosfolipidico con le teste idrofile rivolte verso l'esterno e le code verso l'interno. Le apoproteine hanno tre funzioni: stabilizzazione della struttura, legame per i recettori, regolazione dell'attività enzimatica responsabile del metabolismo lipoproteico.

Le lipoproteine (LDL) hanno al loro interno una molecola di colesterolo esterificato ed una di acido grasso. Esternamente presentano le apoproteine. Le apoproteine sono di tipo B per le LDL e di tipo A-1 per le HDL. Le HDL sono proteine provenienti dal fegato e dall'intestino aventi un enzima capace di esterificare il colesterolo che viene internalizzato in HDL-3 la cui densità è ancora più alta. Le HDL sono in equilibrio dinamico con le altre lipoproteine.

Via Esogena ed Endogena del Colesterolo

La via esogena è la via di trasporto di grassi e colesterolo all'interno del tessuto adiposo e muscolare. I grassi introdotti attraverso l'alimentazione giungono nell'intestino sottoforma di grassi monoinsaturi o di acidi grassi liberi e colesterolo, per il loro trasporto vengono inseriti in lipoproteine dette chilomicroni. L'apoproteina che caratterizza i chilomicroni è la B4b. I chilomicroni così formati raggiungono il sangue attraverso i dotti linfatici e qui, ad opera di un'altra apoproteina, avviene la scissione dei trigliceridi in FFA che possono entrare nei tessuti per la loro esterificazione. Nei chilomicroni resta il colesterolo che verrà captato dal fegato ed utilizzato per la produzione degli acidi biliari. Il fegato immagazzina il colesterolo per mezzo dell'Acil-transferasi che lo esterifica (ACAT).

La via endogena del colesterolo ha inizio nel fegato dove sono prodotte le lipoproteine di due tipi:

VLDL, ossia lipoproteine particolarmente dense e ricche di colesterolo
IDL, ossia lipoproteine più piccole e dense con una maggior presenza di proteine rispetto ai lipidi

Le LDL sono lipoproteine a bassa intensità, presentano nel loro nucleo oleoso circa 1500 molecole di colesterolo esterificato. Le LDL entrano nei tessuti attraverso un recettore di superficie composto da 898 amminoacidi e presente su tutte le cellule, in particolare quelle epatiche.

Le LDL sono internalizzate da un'apposita invaginazione della membrana cellulare. Dopo l'endocitosi delle LDL i recettori si staccano dalla LDL e tornano in superficie. Se il fabbisogno di colesterolo cellulare aumenta, aumenta anche il numero di recettori cellulari, viceversa i recettori diminuiscono al diminuire delle esigenze di colesterolo.

Ipercolesterolemia Familiare

È una situazione determinata dal gene che codifica per il recettore delle LDL. In questa situazione il recettore, pur sintetizzato, rimarrebbe sul ribosoma senza raggiungere l'esterno della membrana. Oppure potrebbe raggiungere la membrana ma non funzionare. In questi soggetti si verifica una situazione analoga a chi assume quantità eccessive di colesterolo con la dieta.

Fonti di Colesterolo nell'Organismo Umano

I livelli di colesterolo dipendono da un apporto esogeno con la dieta, ma anche dalla quantità sintetizzata endogenamente. È importante che i livelli siano mantenuti => l'apporto esogeno regola la biosintesi endogena: se aumenta la quantità assorbita, diminuisce la velocità di biosintesi e viceversa.

Colesterolemia a Digiuno

La colesterolemia a digiuno varia in funzione del sesso, dell'età e dello stile di vita (alimentazione ed esercizio fisico):

Donna 15-20 anni: 130-210 mg/100 ml
Donna 55-60 anni: 170-300 mg/100 ml
Maschio 15-20 anni: 120-200 mg/100 ml
Maschio 55-60 anni: 160-290 mg/100 ml

Tabella dei Valori di Colesterolemia a Digiuno

Età e Sesso	Colesterolemia (mg/100 ml)
Donna 15-20 anni	130-210
Donna 55-60 anni	170-300
Maschio 15-20 anni	120-200
Maschio 55-60 anni	160-290

I livelli eﬀettivamente assorbiti dall'enterocita da quelli provenienti dalla dieta sono pari al 50-60%; il resto è costantemente escreto.

Biosintesi del Colesterolo

La biosintesi del colesterolo è un processo citoplasmatico irreversibile che utilizza come precursore Acetato nella forma attivata di Acetil-CoA ed equivalenti riducenti NADPH. La biosintesi avviene principalmente nel fegato, nell'intestino e nel surrene.

Tutte le cellule possono sintetizzare colesterolo attraverso una serie di reazioni che hanno sede CITOPLASMATICA, sintesi particolarmente attiva in fegato, intestino e surrene. Per sintetizzarlo le cellule devono avere acetato in forma attiva (AcetilCoA) e NADPH => che richiede glucosio come produttore di NADPH e AcetilCoA.

La sintesi consiste di 4 fasi:

Condensazione di 3 AcetilCoA a formare Mevalonato, un acido a 5 C metilato in 3 e idrossilato in 3 e 5
Conversione del Mevalonato nelle unità isopreniche attivate = unità a 5C (famiglia dei terpeni), attivate perchè i C sono legati a 2 gruppi P nella forma di pirofosfato
Condensazione di queste unità isopreniche per formare Squalene, una struttura apparentemente ciclica (ma è lineare!), che si dispone per i doppi leg presenti, in una conformazione tale che possa essere permessa la 4ª fase
Ciclizzazione dello squalene con formazione di legami all'interno della molecola => si forma il nucleo steroideo (Colesterolo)

Trasporto degli Acetil-CoA dal Mitocondrio al Citosol

La biosintesi citoplasmatica richiede AcetilCoA, che si forma solo ed esclusivamente nel mitocondrio (attraverso la β-ox degli acidi grassi, l'azione della Pir-DH a partire da Pir, dalla degradazione di leucina e isoleucina). L'Acetil-CoA fuoriesce attraverso lo shuttle del citrato (stessa via per la biosintesi degli acidi grassi): l'acetilCoA condensa con ossalacetato nel mitocondrio, forma citrato che, quando raggiunge livelli tali da diventare aﬃne al suo trasportatore, va nel citoplasma. Qui trova la citratodeimalato-liasi che porta alla liberazione di AcetilCoA (utilizzato poi per il colesterolo) e di ossalacetato, che viene idrogenato a malato che può rientrare direttamente nel mitocondrio per formare ossalacetato, ma in questo caso diventa substrato per l'enzima malico che catabolizza una decarbossilazione ossidativa NADP-dipendente a Pir. Questo entra nel mitocondrio, viene carbossilato ad ossalacetato dalla piruvato carbossilasi per condensarsi con altre molecole di AcetilCoA. Questa strada che prevede l'intervento dell'enzima malico è preferita perchè si genera NADPH, richiesto dalla biosintesi del colesterolo, nonostante la maggior parte del NADPH provenga dallo shunt dei fosfati => è necessario sia per la sintesi di AcetilCoA sia per lo shunt dei pentoso fosfato.

È richiesta anche una buona disponibilità di ATP. Questa è sicuramente assicurata in quanto il citrato esce dal mitocondrio solo se in eccesso, quando il ciclo del TCA è soddisfatto (ovvero quando ci sono elevati livelli di NADH e quindi di ATP e il ciclo rallenta).

Fasi della Biosintesi

Formazione del Mevalonato: Condensazione di 3 molecole di AcetilCoA.

La tiolasi ne condensa 2 formando l'aceto-acetilCoA con liberazione di un CoA.
Questo, attraverso una sintasi HMG-CoA, condensa con un'altra molecola di acetilCoA formando acido bicarbossilico (sono le stesse reazioni della sintesi dei corpi chetonici, nonostante gli enzimi non siano gli stessi, ma sono isoforme: nei corpi chetonici la reazione avviene nel mitocondrio, qui siamo nel citoplasma => localizzazioni diﬀerenti anche se gli enzimi sono gli stessi chimicamente = isoforme diverse).
Questo HMG-CoA subisce la reazione dell'enzima HMG-CoA reduttasi (TAPPA LIMITANTE di regolazione della velocità di biosintesi del colesterolo) = che utilizza 2 molecole di NADPH, che ossida a NADP+ -> promuove la rimozione del CoA e la doppia riduzione dell'atomo di C attivato inizialmente dal CoA. Questo era un C carbossilico => deve prima essere ridotto a gruppo aldeidico e poi a gruppo idrossilico. Questo enzima catalizza quindi la riduzione di questo C aﬃnchè leghi un gruppo OH nel Mevalonato e rimozione del CoA.

Conversione del Mevalonato in Due Unità Isopreniche Attivate: Doppia forilazione del mevalonato (che deve dare origine alle 2 unità isopreniche attivate) ad opera di 2 molecole di ATP.

Una 5-fosfotransferasi trasferisce un P dall'ATP sull'OH in 5 (generato dalla HMG-CoA reduttasi) => si forma il 5-fosfo mevalonato con liberazione di ADP
Una chinasi trasferisce un altro fosfato da un ATP al P che era già stato aggiunto => si forma un legame fosfo-anidridico (gruppo pirofosforico che resta legato al Mevalonato) -> formazione di 5-pirofosfo mevalonato.
La molecola ottenuta subisce una nuova fosforilazione catalizzata da una decarbossilasi in grado anche di fosforilare: 5-pirofosfomevalonato fosforila l'OH presente sul C3 (β) -> spesa di un'altra molecola di ATP.
Grazie a questa fosforilazione il 3-fosfo-5-pirofosfo mevalonato può subire la decarbossilazione (rimozione del gruppo carbossilico) a dare una molecola a 5C (isopentenil-pirofosfato, con 2 gruppi fosfato, con un C a cui si legano 2 C, uno dei quali legato con doppio leg), che può isomerizzare nel corrispondente mevalonato isome

Quelle che si ottengono sono le 2 unità isopreniche attivate, che possono avere anche altri destini metabolici come la formazione del coenzima Q, del dolicolo (serve per formare le glicoproteine nella sua forma fosforilata). Se vengono usate invece per sintetizzare il colesterolo, devono condensare.

Perfino le cellule delle pareti arteriose sono implicate nella formazione di placche ateromatose nel loro lume. La causa di detta produzione è di natura genetica e ambientale. L'alimentazione, l'ipertensione, l'obesitàsono tutte cause ambientali che promuovono la formazione di placche dal contenuto lipidico e fibroso.