La malattia di Castleman (MC), descritta per la prima volta da Benjamin Castleman nel 1954, è una patologia linfoproliferativa rara e non maligna. Può anche essere chiamata tumore di Castleman, iperplasia linfonodale gigante o iperplasia linfonodale angiofollicolare, amartoma linfovascolare o iperplasia linfonodale angiofollicolare. La MC causa la proliferazione delle cellule linfoidi, con conseguente disordine del sistema immunitario. Data la sua eterogeneità, la MC richiede una gestione diversa a seconda della forma interessata.
Classificazione della Malattia di Castleman
La MC può essere classificata in due forme principali:
- Unicentrica (UCD): Localizzata in un singolo gruppo linfonodale.
- Multicentrica (MCD): Coinvolge diverse aree linfonodali.
La forma multicentrica è ulteriormente suddivisa in tre categorie:
- Associata all'herpes virus umano tipo 8 (HHV-8).
- Associata alla sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee).
- Idiopatica (iMCD), cioè senza una causa nota.
La reale incidenza della malattia di Castleman è ancora poco chiara a causa della rarità ed eterogeneità della patologia e della mancanza di criteri diagnostici utili per identificare le diverse forme. L’introduzione del codice identificativo (ICD-10-CM D47.Z2) entrato in vigore il 1° ottobre 2016 e la recente pubblicazione dei criteri diagnostici, possono consentire di avere dati più precisi riguardo l’epidemiologia di questa particolare patologia.
Incidenza
La MC è una malattia rara: la sua incidenza è di circa 15 / milione di persone all'anno per la forma unicentrica e 5 / milione di persone all'anno per la forma multicentrica.
Dai dati finora disponibili in letteratura sull’UCD, emerge la prevalenza di questa forma nella terza o quarta decade di vita (età mediana alla diagnosi: 34 anni), con una lieve predilezione per il sesso femminile. Sono stati riportati casi di UCD in bambini al disotto dei 10 anni di età e addirittura al disotto dei 2 anni. Finora, in questa forma non è stata riscontrata un’associazione con infezione da HIV e/o HHV8.
La forma multicentrica colpisce principalmente la sesta decade di vita, sebbene si possa riscontrare in età più giovane soprattutto nei soggetti affetti da HIV. L’infezione da HIV è un fattore di rischio importante. Nel 50% dei pazienti con MCD associata ad HIV, è presente una co-infezione da HHV-8. L’incidenza di MCD nei pazienti HIV positivi è aumentata dopo l’introduzione della highly active antiretroviral therapy (HAART). Il motivo di questa aumentata incidenza è ad oggi sconosciuto.
Sindrome di TAFRO
La sindrome TAFRO è una delle varianti non comuni della malattia di Castleman, caratterizzata solo nell'ultimo decennio. Nel 2010, una forma distinta e rara di MCD HHV-8-negativa è stata riportata in Giappone. La sua diagnosi è stata successivamente definita e si basa su un insieme di sintomi o segni clinici ben identificati proposti da Masaki et al. nel 2015.
Questi segni sono divisi in criteri principali:
- Trombocitopenia (T): Diminuzione del numero di piastrine nel sangue.
- Anasarca (A): Edema generalizzato sotto la pelle.
- Febbre (F): Legata all'infiammazione sistemica.
E criteri minori, associati a un aspetto istologico favorevole alla malattia di Castleman:
- Fibrosi reticolare (R) o mielofibrosi reticolata: Condizione in cui il tessuto fibroso sostituisce progressivamente le cellule staminali del sangue nel midollo osseo.
- Organomegalia (O): Ingrandimento anormale di un organo.
- Insufficienza renale: Diminuzione della funzione dei reni.
Oltre a questi criteri, c'è un livello di immunoglobuline normale o leggermente aumentato e un'istologia distinta dall'intensità delle lesioni vascolari e dalla presenza di lesioni da fibrosi.
La sindrome TAFRO è quindi talvolta considerata un sottotipo di iMCD (TAFRO-iMCD), mentre l'iMCD senza sindrome TAFRO è considerato "non altrimenti specificato" (iMCD-NOS). D'altra parte, questa sindrome, originariamente descritta in Giappone, sembra essere più comune nella popolazione asiatica.
Istologia della Malattia di Castleman
Il quadro isto-patologico è eterogeneo. Le varianti istologiche principali includono:
- Variante ialino-vascolare: I follicoli appaiono atrofici con deplezione delle cellule linfoidi e prevalenza di cellule dendritiche follicolari. I linfociti della zona mantellare circondano i follicoli producendo un aspetto cosiddetto “onion skin like”. All’interno di queste strutture possono essere presenti alcuni piccoli e sclerotici sinusoidi, con l’aspetto a “lollipop”. Le cellule dendritiche follicolari possono presentare delle caratteristiche displastiche e i sinusoidi sono tipicamente ridotti.
- Variante ipervascolare.
- Variante plasmacellulare: L’architettura linfonodale è conservata, con centri germinativi iperplastici e con aggregati di plasmacellule solitamente di aspetto maturo nelle zone interfollicolari. Nei quadri di MCD HHV-8 associata, può esserci, invece, un aumento di plasmacellule immature (plasmoblasti).
- Variante mista: È caratterizzata dalla contemporanea presenza, nello stesso linfonodo, delle caratteristiche istologiche della variante ipervascolare e plasmacellulare. Frequentemente, si può osservare una regressione dei centri germinativi con un infiltrato plasmacellulare.
I quadri istologici descritti sono simili a quelli delle varianti ialino-vascolare e plasmacellulare che si possono riscontrare in molti quadri reattivi (sindromi autoimmuni, infezioni) e in alcuni casi di linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin.
Se una prima biopsia linfonodale non è diagnostica per malattia di Castleman, ma sussiste il sospetto clinico, può essere giustificata una seconda biopsia.
Diagnosi
Dopo una diagnosi istologica di malattia di Castleman, è importante eseguire indagini ematochimiche e strumentali per una precisa definizione della malattia. Innanzitutto, è importante valutare il numero di stazioni linfonodali coinvolte con indagini strumentali quali radiografia, ecografia, TC o PET-TC. Si consiglia l’uso della PET-TC perché, sfruttando le sue caratteristiche, è possibile escludere eventuali processi neoplastici. Infatti, il riscontro di un SUV >6 può essere indice di un processo linfoproliferativo. Se la PET-TC evidenzia una sede con un SUV>6 è importante eseguire un’altra biopsia nella sede ipercaptante per escludere un concomitante linfoma.
Alla diagnosi, è indispensabile la ricerca del virus HHV8 e dell’HIV nel linfonodo per la diagnosi differenziale fra la forma multicentrica HHV8-associata e quella idiopatica. Non trova, invece, utilità la valutazione anticorpale per HHV8 (IgG/IgM), dal momento che non è né sensibile né specifica. La positività per HHV8 su biopsia linfonodale e/o nel sangue circolante depone per una diagnosi di malattia di Castleman HHV8-associata.
Per la valutazione dello stato infiammatorio è indispensabile eseguire indagini ematochimiche quali l’esame emocromocitometrico, la funzionalità renale ed epatica, la proteina C reattiva (PCR), la VES, il fibrinogeno, l’elettroforesi con il dosaggio delle proteine sieriche e la ferritina.
Nel caso di una MCD HHV8-negativa con associata neuropatia, è importante l’esecuzione di indagini radiologiche mirate alla ricerca di lesioni ossee con sclerosi, la valutazione di una componente monoclonale sierica e urinaria, indagini endocrinologiche (tiroide, surrene, asse ipotalamo-ipofisario e g...
Trattamento
L’opzione chirurgica è il trattamento d’elezione della forma unicentrica della malattia di Castleman, con scomparsa delle manifestazioni sintomatologiche ad essa correlate. Invece, la forma idiopatica della malattia, tipicamente multicentrica e spesso associata a sintomi anche gravi, richiede il ricorso a una terapia sistemica, allo scopo di bloccare il ‘pathway’ dell’interleuchina 6 (IL-6) ed eliminare le cellule responsabili dell’iperproduzione di questa citochina. Nelle forme più gravi è possibile un’associazione con farmaci steroidei e, nei casi che non rispondono al siltuximab, è stato proposto l’impiego del tocilizumab.
Il trattamento per la sindrome TAFRO sembra essere lo stesso di quello per la classica malattia di Castleman idiopatica multicentrica (iMCD), basato su corticosteroidi, tocilizumab, rituximab o chemioterapia (CHOP).
Tabella: Caratteristiche della Malattia di Castleman
| Tipo di MC | Caratteristiche | Trattamento |
|---|---|---|
| Unicentrica (UCD) | Localizzata in un singolo linfonodo | Chirurgia |
| Multicentrica (MCD) HHV-8 associata | Coinvolge più linfonodi, associata a HHV-8 | Terapia sistemica (anti-IL-6) |
| Multicentrica (MCD) idiopatica (iMCD) | Coinvolge più linfonodi, causa sconosciuta | Terapia sistemica (anti-IL-6) |
| Sindrome TAFRO | Variante rara di iMCD, sintomi specifici | Corticosteroidi, tocilizumab, rituximab, CHOP |
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