L'incremento della glicemia è una condizione che i pazienti spesso presentano all’ingresso in ospedale e durante la degenza, in concomitanza con eventi acuti, quali patologie di tipo internistico, traumatismi, ustioni ed interventi chirurgici. In particolare, la prevalenza di pazienti con glicemia >140 mg/dl all’ingresso in ospedale è del 32-40% e questo dato comprende sia i diabetici già noti che i soggetti senza storia pregressa di malattia. Questi ultimi, a loro volta, includono pazienti con diabete misconosciuto o di nuova insorgenza e soggetti con iperglicemia da stress, ovvero una condizione transitoria che compare durante una patologia acuta e scompare con la risoluzione della stessa, senza successiva evidenza di diabete mellito.
Per individuare questa categoria di pazienti, può essere d’aiuto il dosaggio dell’emoglobina glicata (HbA1c) (1-3) (Tab.). Come detto, l’iperglicemia acuta in ospedale può sottendere diverse condizioni, permanenti o transitorie. L’iperglicemia durante gli eventi acuti è la risultante di complesse interazioni fra gli elevati livelli di ormoni contro-insulari (glucagone, epinefrina e cortisolo), che sostengono l’incremento glicemico e l’insulino-resistenza, e il deficit relativo di insulina, che impedisce un efficace compenso agli effetti iperglicemizzanti di questi ormoni (Fig.
Oltre ai meccanismi della contro-regolazione e all’eccesso di citochine pro-infiammatorie circolanti che caratterizzano lo stress fisiologico, anche l’insulino-resistenza transitoria e l’alterazione del segnale insulinico contribuiscono a sostenere l’iperglicemia nel periodo peri-operatorio, sia nei diabetici noti che nei soggetti senza storia pregressa. Inoltre, le procedure chirurgiche (in regione addominale e toracica in particolare) ed anestesiologiche giocano un ruolo importante sia nel generare l’incremento della glicemia di per sé che nel prolungare la durata dell’iperglicemia stessa (11). Da qui l’interesse per l’utilizzo di tecniche chirurgiche meno invasive (es. laparoscopia) e procedure anestesiologiche particolari (es.
Ruolo del Glucagone nell'Iperglicemia da Stress
Nella rassegna di Harp et al (6), gli Autori hanno puntualizzato il ruolo del glucagone nel determinare l’iperglicemia da stress durante eventi acuti, stigmatizzando il difetto dei meccanismi di soppressione della secrezione del glucagone stesso da parte dei fattori inibitori. In particolare, l’effetto inibitorio dall’insulina, esercitato con meccanismi paracrini a livello delle isole pancreatiche, risulta insufficiente e non verrebbe ripristinato neppure da dosi soprafisiologiche di insulina stessa (12). A questo meccanismo si aggiunge l’azione dell’epinefrina, che stimola direttamente la produzione di glucagone. Infatti, in condizioni fisiologiche, l’effetto dell’epinefrina sul glucagone risulta essere modesto, per aumentare di circa 1000 volte rispetto al valore di base durante le patologie acute (13). Infine, anche il cortisolo agisce sul glucagone con modalità simili a quelle dell’epinefrina, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni critiche, contribuendo al peggioramento l’iperglicemia.
Trattamento dell'Iperglicemia: Studi e Risultati
Studi iniziali sul trattamento dell’iperglicemia in pazienti critici hanno dimostrato un migliore outcome e una riduzione della durata della degenza nelle Unità di Terapia Intensiva post-chirurgica (14). Risultati simili sono stati osservati in soggetti trattati in modo intensivo durante infarto del miocardio (10, 15), ictus (16) e scompenso cardiaco (17), rispetto a soggetti in cui gli obiettivi terapeutici erano meno stringenti e di conseguenza il trattamento meno intensivo. Inoltre, in questi studi, i soggetti che presentavano iperglicemia acuta senza storia pregressa di diabete mellito mostravano outcome peggiori rispetto ai diabetici noti (16, 18).
Studi successivi non hanno però confermato un beneficio sulla mortalità se si perseguivano obiettivi più stringenti. Lo studio multicentrico randomizzato e controllato, in aperto, denominato NICE-SUGAR, ha valutato in più di 6000 pazienti l’effetto del controllo glicemico stringente rispetto alla morbilità per tutte le cause entro 90 giorni e alla mortalità. I soggetti con un target glicemico più ambizioso (81-108 mg/dl) avevano un più alto rischio di morbilità a 90 giorni dalla dimissione e di mortalità rispetto a pazienti che avevano come obiettivo una glicemia <180 mg/dl (20). Inoltre, gli Autori hanno sottolineato come gli episodi ipoglicemici fossero più frequenti nel gruppo con obiettivi più ambiziosi, anche se non è possibile affermare che fossero la causa diretta degli eventi avversi verificatisi successivamente.
Una ulteriore analisi del NICE-SUGAR (21) e altri studi (22-23) hanno altresì evidenziato come gli episodi ipoglicemici associati al trattamento intensivo fossero indipendentemente correlati all’eccesso di mortalità, a indicare la necessità di modulare gli obiettivi terapeutici in base alla condizione del paziente (24). Infine, un ruolo importante nel determinare un incremento del rischio di morte in soggetti in condizioni critiche è stato attribuito anche alla variabilità glicemica.
Nella popolazione generale, esiste una stretta relazione tra livelli di glicemia e mortalità intra-ospedaliera, come dimostrato da uno studio che ha raccolto i dati di circa 260.000 pazienti ricoverati Unità di terapia Intensiva medica, chirurgica e cardiologica (28). Inoltre, due studi multicentrici hanno dimostrato come i migliori outcome si osservassero nei soggetti il range di glicemia inferiore.
Iperglicemia Perioperatoria: Rischi Maggiori nei Non Diabetici
27 GIU - (Reuters Health) - Il rischio di complicanze causate da iperglicemia perioperatoria è maggiore per i pazienti non diabetici rispetto ai diabetici. E’ quanto emerge da uno studio di corte condotto da Judy Y. SheinerUno studio condotto presso l’Università di Washington Medical Center ha messo in evidenza come il rischio di complicanze causate da iperglicemia perioperatoria sia maggiore tra i non diabetici che tra i diabetici. L’ospedale utilizza un protocollo di monitoraggio e gestione della glicemia perioperatoria che testa e tratta tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che soffrano o meno di diabete.
Le complicanze postoperatorie, come definite dal National Surgical Quality Improvement Program, si sono verificate nel 12% dei soggetti diabetici e nel 14% di quelli non diabetici. Ad ogni livello di iperglicemia la percentuale di pazienti che hanno manifestato complicanze è risultata maggiore nei non diabetici rispetto ai diabetici: nelle forme lievi, 13,3% vs 6,8%, in quelle di grado moderato 22% contro 14% e nelle iperglicemie gravi, 38% contro 24%. Dopo opportuno aggiustamento dei fattori di calcolo, gli odds ratio per il rischio di qualsiasi complicazione nei non diabetici erano 1,83 (lieve iperglicemia), 1,49 (iperglicemia moderata) e 1,88 (grave iperglicemia).
Esiste però un analogo rischio collegato all’iperglicemia di nuovo riscontro nelle persone ricoverate per essere sottoposte a intervento chirurgico? A questa domanda risponde un lavoro pubblicato sull’ultimo numero di JAMA Surgery: si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo, condotto su un unico centro, il Medical Center della University of Washington, che ha impiegato un protocollo condiviso di misurazione della glicemia in persone ricoverate per essere sottoposte a intervento chirurgico, indipendentemente dalla presenza di diabete.
Per tutte le persone erano quindi disponibili misurazioni dei livelli glicemici prima, durante (a 60 e 90 minuti) e dopo (almeno i primi due giorni) la procedura chirurgica. Sono state analizzate 7634 persone con età media di 53,4 anni, di cui l’83,3% non aveva diagnosi di diabete. La presenza di un valore di glicemia >140 mg/dl nelle prime 24 ore dopo un intervento è stato il criterio per definire le persone come iperglicemiche. L’iperglicemia poi è stata classificata come lieve (140-179 mg/dl), moderata (180-249 mg/dl) e grave (>250 mg/dl).
Le complicanze postoperatorie sono state osservate nel 12% dei diabetici e nel 14% dei non diabetici; tuttavia, la proporzione di persone che ha sviluppato complicanze è stata maggiore nei non diabetici rispetto ai diabetici per ogni livello di iperglicemia (lieve 13,3 vs 6.8%; moderata 22 vs 14%; grave 38 vs 24%) indipendentemente dalla gravità delle complicanze stesse. Dopo aggiustamento per i fattori confondenti, gli OR per il rischio di qualsiasi complicanza nei non diabetici è stato 1,83 (IC 95% 0,93-3,6) per l’iperglicemia lieve, 1,49 (IC 95% 1,06-2,11) per la moderata e 1,88 (IC 95% 1,11-3,17) per l’iperglicemia grave.
JAMA Surg 2022 Jun 15;e215561. AMD segnala articoli della letteratura internazionale la cui rilevanza e significato clinico restano aperti alla discussione scientifica e al giudizio critico individuale.
Target Glicemici Personalizzati
Lo studio SCOAP-CERTAIN ha valutato retrospettivamente un database della Veterans Administration in cui erano inclusi 40.000 pazienti con riscontro di iperglicemia durante il ricovero, dimostrando una relazione dose-risposta tra glicemia ed eventi avversi nei soggetti non diabetici, ma non in quelli diabetici (29). Queste osservazioni unitamente a quelle precedentemente menzionate riguardo all’impatto negativo dell’ipoglicemia sulla mortalità dei soggetti con iperglicemia trattati in maniera intensiva, hanno portato ad una rivisitazione dei target glicemici. Infatti, pur confermando l’importanza di mantenere un buon controllo della glicemia nel corso del ricovero, gli obiettivi glicemici sono stati resi meno stringenti e da personalizzare in base alla condizione del paziente, bilanciando così la necessità di trattare l’iperglicemia con la prevenzione dell’ipoglicemia.
I target attualmente considerati nei soggetti ospedalizzati sono presentati in tabella 2 e sono differenti per i pazienti critici, che sono ricoverati in reparti di terapia intensiva e necessitano di elevata intensità di cure, e i pazienti non critici, ricoverati in reparti internistici o di chirurgia generale, che necessitano di media o bassa intensità di cura (31,1-2). Il monitoraggio glicemico è fondamentale nei pazienti critici, sottoposti a terapia insulinica infusionale, per la rivalutazione del dosaggio al fine di raggiungere il target glicemico evitando le ipoglicemie. Va ricordato inoltre che episodi ipoglicemici possono essere presenti anche in soggetti non in terapia ipoglicemizzante per l’alterata gluconeogenesi dovuta a patologie sottostanti di estrema gravità (32).
In particolare, uno studio ha dimostrato che in pazienti critici in terapia insulinica, la misurazione della glicemia ogni ora porta il paziente ad avere per più tempo valori glicemici ottimali, con minori puntate iper- ed ipoglicemiche, e di conseguenza una minore variabilità glicemica, rispetto ad intervalli di tempo più lunghi tra le determinazioni (33). Nei pazienti non critici, la frequenza dei controlli potrà essere differente, a seconda della terapia e del fatto che il paziente si alimenti o meno. In particolare, è auspicabile una misurazione almeno ogni 4-6 ore per pazienti che non si alimentano per os, mentre andranno effettuati controlli pre-prandiali e bed-time nei pazienti che si alimentano, con eventuale aggiunta di valutazioni post-prandiali se utili per la modifica terapeutica.
È importante sottolineare che non è utile effettuare controlli random allo scopo di impostare la terapia insulinica secondo il modello “sliding scale”, cioè al bisogno, poiché si rischia di aumentare la variabilità glicemica.
Trattamento: Insulina come Terapia di Elezione
Non esistono specifiche linee guida per il trattamento dell’iperglicemia da stress o transitoria. In considerazione dei numerosi studi pubblicati e sopra riportati, relativi al rischio di morbilità e mortalità, l’approccio terapeutico deve essere lo stesso utilizzato per il trattamento dell’iperglicemia acuta in corso di diabete. La terapia di elezione per il trattamento dell’iperglicemia acuta in ospedale è rappresentata dall’insulina, nelle diverse vie di somministrazione, a seconda che il paziente sia critico o non critico.
Nei pazienti critici, con elevata intensità di cura, ricoverati in Terapia Intensiva medica o chirurgica, si preferisce effettuare la terapia insulinica per via infusionale, con il dosaggio regolato da algoritmi specifici (34-37). La terapia insulinica per via endovenosa può essere indicata anche in caso di terapia steroidea ad alti dosaggi o durante il parto. Tali algoritmi devono essere condivisi dal team di cura, affinché possano essere utilizzati in sicurezza, e soprattutto devono essere di semplice applicazione, in modo da facilitare la comunicazione fra medico ed infermiere e non mettere a rischio il paziente (38).
Va ricordato ancora come gli algoritmi devono tener conto della possibile ipoglicemia, che è un fattore determinante per l’aumento della mortalità e morbilità intra-ospedaliera e nel follow-up. A questo proposito, ad esempio, lo studio DIGAMI (39) è stato disegnato per verificare se l’infusione endovenosa acuta di insulina seguita dall’impostazione di uno schema insulinico sottocute verso la terapia convenzionale producesse un impatto positivo sul rischio di mortalità in soggetti ricoverati per infarto del miocardio con iperglicemia acuta.
I risultati hanno confermato l’ipotesi di lavoro, ma non hanno definito se il beneficio fosse dovuto all’infusione acuta di insulina, al migliore controllo glico-metabolico intra-ospedaliero o nel follow-up successivo, o ad altri fattori, quali la concomitante somministrazione di glucosio e potassio. Al fine di chiarire questo aspetto, è stato pertanto disegnato lo studio DIGAMI 2 (40), che comprendeva i due gruppi di pazienti dello studio DIGAMI più un terzo, che veniva sottoposto a infusione acuta di insulina seguita dalla terapia convenzionale.
I risultati non hanno confermato quelli dello studio precedente, anche per il mancato raggiungimento degli obiettivi glicemici pre-fissati e per problemi metodologici. Dalle analisi effettuate successivamente è emersa la necessità di un atteggiamento non aggressivo nel trattamento di pazienti ricoverati in area critica per infarto miocardico. In seguito, molti altri studi hanno stigmatizzato l’impatto negativo dell’ipoglicemia sugli esiti finali, da cui il suggerimento contenuto nelle linee guida di bilanciare obiettivi glicemici e rischio ipoglicemico nell’impostazione della terapia e nella scelta degli algoritmi di trattamento (1-2, 38).
Tra i più noti algoritmi utilizzati vi è il protocollo di Yale, nella sua forma rivisitata nel 2012, che prevede la determinazione del dosaggio insulinico non solo in base ai valori assoluti di glicemia, ma anche all’andamento nel tempo della glicemia stessa (36, 2) (Fig. Un altro algoritmo interessante è quello sviluppato da Markovitz e colleghi per la gestione della terapia insulinica infusionale in pazienti sottoposti a interventi di cardiochirurgia (41). In questo caso, vengono proposti quattro differenti scale di correzione, a seconda del fabbisogno attuale del paziente in base alla sua sensibilità insulinica, al tipo di intervento chirurgico o alla presenza o meno di terapia steroidea (Fig.
L’insulina utilizzata normalmente è quella regolare, a cinetica rapida. Nel caso si volesse utilizzare un analogo dell’insulina, va altresì segnalato che la glulisina non può essere impiegata in soluzione glucosata o Ringer (2, 42). I metodi più comuni per la somministrazione insulinica endovena sono l’associazione di insulina con soluzione fisiologica allo 0,9%, alla concentrazione di 1 UI/ml, l’associazione con glucosio e potassio (soluzione glucosata al 10%, 15 U/I di insulina rapida regolare e 10 mEq di cloruro di potassio), e le infusioni separate di insulina e glucosio mediante doppia pompa di infusione. La prima, essendo di più semplice gestione, è quella che viene più frequentemente utilizzata.
Superata la fase critica, il paziente deve passare dalla terapia per via endovenosa a quella per via sottocutanea, secondo lo schema “basal-bolus”. Per far ciò, è necessario calcolare il fabbisogno insulinico basandosi sulle ultime 6-8 ore di somministrazione endovena e somministrare il 60-80% della dose sottocute. Il dosaggio può variare a seconda del tipo alimentazione (nutrizione naturale o artificiale) e della terapia concomitante o della sua sospensione (ad esempio i corticosteroidi).
Nei pazienti non critici, che richiedono un livello medio o basso di intensità di cura, viene in genere preferita la terapia insulinica per via sottocutanea, secondo schemi programmati, che devono tenere conto del tipo di nutrizione (naturale o artificiale), delle terapie associate e delle condizioni generali del paziente. Gli schemi devono essere via via aggiornati in base si risultati del monitoraggio glicemico, aggiungendo eventualmente algoritmi di correzione, per evitare escursioni verso l’iper- o l’ipoglicemia e ridurre così la variabilità glicemica.
Per impostare uno schema insulinico razionale è necessario stimare il fabbisogno insulinico giornaliero, ripartirlo correttamente nella giornata, scegliere il tipo di insulina e calcolare i boli di correzione. In particolare, il fabbisogno per pazienti che già praticano a domicilio la terapia insulinica potrebbe essere utilizzato per impostare il dosaggio in regime di ricovero, purché i valori di HbA1c indichino un buon compenso glicemico. Nei pazienti che non utilizzano insulina a domicilio, il fabbisogno può essere calcolato in base al peso corporeo e alle caratteristiche del paziente. In genere, la dose iniziale deve essere pari a 0.4 UI/Kg, da ridurre a 3 UI/Kg nei pazienti con rischio di ipoglicemia o incrementare a 0,5-0,6 fino a 1 UI/Kg nei soggetti con iperglicemie severe o con ele...
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