L'introduzione di terapie innovative nel campo dell'oncologia ha trasformato il panorama delle complicanze, in particolare per quanto riguarda gli effetti avversi renali. Un ritardo iniziale nel riconoscimento di questi effetti è dovuto al timing di comparsa del danno renale, che spesso si manifesta dopo il periodo di osservazione previsto dagli studi di registrazione.
L'Impatto della Malattia Renale nei Pazienti Oncologici
La malattia renale ha un impatto significativo sulla gestione dei pazienti oncologici, potendo condizionare la sospensione temporanea o definitiva della terapia, la prescrizione di dosi inadeguate e l'uso di farmaci a dosi subottimali.
Negli ultimi anni, la rivisitazione della malattia oncologica come disordine del sistema immunitario ha portato all'introduzione di terapie innovative. Le cosiddette target therapies hanno cambiato il concetto di bersaglio terapeutico, migliorando la tolleranza ma richiedendo una gestione più complessa delle nuove complicanze.
Da un punto di vista teorico, il target ideale dovrebbe essere essenziale per la sopravvivenza delle cellule maligne e non espresso sulle cellule normali. Tuttavia, nella realtà, la selettività di queste molecole è incompleta, portando a effetti collaterali che possono coinvolgere tutti gli organi.
A distanza di anni dall'introduzione di questi nuovi agenti, è emerso che il rene è uno dei bersagli di possibili tossicità.
Farmaci Anti-Angiogenetici e Danno Renale
I farmaci anti-angiogenetici possono indurre danni vascolari e/o glomerulari. Esempi di tali farmaci sono il bevacizumab e il ranibizumab, anticorpi monoclonali (mAbs) diretti contro il VEGFA, in grado di inibire l'angiogenesi. Aflibercept agisce come recettore-esca solubile, combinando i domini di legame per VEGFR1 e VEGFR2 e la porzione Fc dell'IgG1 umana.
Tra i farmaci bersaglio, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) stanno assumendo un ruolo sempre più importante nel trattamento di varie tipologie di tumori. TKI come sunitinib, pazopanib, sorafenib e axitinib hanno come bersaglio il VEGFR2, ma interferiscono con l'attività di recettori aggiuntivi come il recettore PDGF, il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti e il recettore EGF.
I meccanismi di danno renale degli anti VEGF sono noti. Il VEGF è secreto dai podociti e, legandosi ad un recettore sull'endotelio, induce la formazione delle fenestrature endoteliali nei capillari glomerulari. La produzione locale di VEGF è quindi indispensabile per mantenere l'integrità della barriera di filtrazione glomerulare.
Durante il trattamento con il ligando anti-VEGF, il VEGFA secreto dai podociti viene sequestrato e non si lega né al VEGFR2 podocitario né a quello endoteliale. Questo può determinare la comparsa di proteinuria in una percentuale di pazienti che varia nei diversi studi dal 20% al 40% se trattati con basse dosi, ma aumenta fino al 64% nei pazienti trattati con alte dosi.
Un'altra molecola di trasduzione recentemente identificata come bersaglio è il B-raf, la cui inibizione può essere ottenuta con TKI come vemurafenib e dabrafenib. Alcune segnalazioni riportano una possibile associazione con proteinuria. Il B-raf interagisce con la proteina PLC1 dello slit diaphragm, la cui espressione si riduce in corso di trattamento con il dabrafenib, coincidendo con una parallela ridotta espressione di nefrina.
Immunocheckpoint e la Risposta Immunitaria
Gli immunocheckpoint sono regolatori di processi chiave del sistema immunitario, modulatori dei processi di tolleranza immunologica e bersagli fondamentali dell'immunoterapia. L'organismo è dotato di reattività autoimmuni, sia innate che adattative, necessarie per mantenere e proteggere l'organismo sano.
Le malattie autoimmuni conseguono ad un'illecita reattività contro cellule e tessuti normali, mentre lo stato tumorale è caratterizzato da una inappropriata soppressione della reattività contro le cellule tumorali.
Nel contesto del cancro, l'incremento di attività degli immunocheckpoint comporta un "silenziamento" della risposta antitumorale da parte delle cellule T citotossiche. Le terapie di blocco del checkpoint contrastano la funzione inibitoria dei recettori, promuovendo l'attivazione dei linfociti T citotossici e rendendoli di nuovo capaci di uccidere le cellule tumorali.
Gli ICI sono anticorpi monoclonali che interagiscono con i ligandi delle cellule tumorali, inibendone l'interazione con i linfociti che ricuperano la piena attività anti-tumorale. La loro azione, seppur specifica, non è limitata alle cellule tumorali e può quindi determinare la comparsa di eventi avversi immuno-correlati (AEI).
Danno Renale e Immunoterapia
Negli ultimi anni, con la diffusione dell'utilizzo di questi farmaci, sono progressivamente aumentate le segnalazioni di danno renale con diverse estrinsecazioni cliniche: AKI, anomalie urinarie, alterazioni elettrolitiche. Il rene costituisce un possibile target degli eventi avversi in quanto, come gli altri organi bersaglio periferici, esprime la molecola PD-1 in alcuni distretti, soprattutto a livello delle cellule epiteliali tubulari.
È stato evidenziato come l'asse PD1-PDL1 a livello renale rivesta un ruolo fondamentale nel mantenere l'omeostasi immunologica.
Gli studi a disposizione hanno altresì evidenziato che l'uso combinato degli inibitori della via del VEGF e degli ICI consente un potenziamento dell'attività antitumorale degli ICI, bloccando le cellule immuno-soppressive indotte dal tumore e aumentando l'infiltrazione dei linfociti T nei tumori.
Sulla base di queste evidenze, sia la FDA che l'EMA hanno recentemente approvato l'utilizzo di axitinib in combinazione con avelumab o pembrolizumab per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma renale avanzato. Tuttavia, l'impiego delle terapie combinate complica ulteriormente la gestione delle tossicità, poiché alcuni degli eventi avversi (EA) degli ICI sono simili a quelli dati dalla terapia anti-angiogenica.
L'identificazione istologica di ciascun EA, in particolare la caratterizzazione delle lesioni associate all'uno o all'altro farmaco, è fondamentale per ottimizzare non solo la gestione degli effetti collaterali ma anche la prosecuzione del trattamento.
Ruolo della Biopsia Renale
Le raccomandazioni per la biopsia renale nei pazienti oncologici sono state recentemente aggiornate, ma rimangono limitate. Uno studio ha esaminato le caratteristiche istologiche di 42 pazienti trattati con nuovi agenti antitumorali (immunoterapia: 54,8%, trattamenti anti-angiogenetici: 45,2%) sottoposti a biopsia renale per insufficienza renale di nuova insorgenza e/o anomalie urinarie.
Sulla base dei risultati istologici, la sospensione definitiva del trattamento si è resa necessaria in un numero molto limitato di pazienti. Tutti avevano una microangiopatia trombotica correlata agli anti-VEGF. In nessun paziente trattato con immunoterapia è stata necessaria la sospensione del farmaco. Nei pazienti trattati con terapia combinata, l'esame istologico ha permesso di identificare il peso della lesione specifica consentendo una modifica mirata del trattamento.
Diagnosi Istologiche
Nel gruppo trattato con immunoterapia si sono ottenute le seguenti diagnosi istologiche:
- 8 NTI (34,8%)
- 4 NTA (17,4%)
- 3 NTI + NTA (13%)
- 2 microangiopatie trombtiche (MTA) (8,8%)
- 2 nefropatie diabetiche (8,8%)
- 1 GSFS + MTA (4,3%)
- 1 glomerulopatia membranosa (4,3%)
- 1 GSFS (4,3%)
- 1 glomerulonefrite IgA (4,3%)
Il 73,9% di questi pazienti ha proseguito la terapia oncologica in atto. Nel 13% dei casi si è resa necessaria una sospensione temporanea. Nel 8.7% è stato sospeso uno dei farmaci oncologici in corso e il 4.4% ha richiesto la sospensione definitiva del trattamento in corso.
Nel gruppo trattato con anti-angiogenetici le diagnosi istologiche sono state:
- 7 MTA (36,7%)
- 2 GSFS + MTA (10,5%)
- 2 NTA (10,5%)
- 1 nefropatia diabetica (5,3%)
- 1 NTI (5,3%)
- 1 NTI + NTA (5,3%)
- 1 glomerulopatia membranosa (5,3%)
- 1 glomerulonefrite membranoproliferativa (5,3%)
- 1 nefroangiosclerosi (5,3%)
- 2 altre diagnosi (10.5%)
Il 59% di questi pazienti ha proseguito la terapia oncologica in atto, nel 17,5% è stata necessaria la sospensione di un farmaco e il 23,5% ha richiesto la sospensione definitiva del trattamento in corso.
Sulla base dei risultati istologici, l'interruzione definitiva del trattamento nella nostra coorte è stata indicata in un numero molto limitato di pazienti. Tutti avevano un quadro di TMA da farmaci anti-VEGF. L'interruzione definitiva del trattamento non è stata necessaria in nessuno dei pazienti trattati con immunoterapia.
I glucocorticoidi rappresentano la principale opzione terapeutica degli EA. Tuttavia, la dose e la durata del trattamento restano da definire. Le linee guida raccomandano occasionalmente l'aggiunta di un secondo immunosoppressore.
Nella nostra coorte tutti i pazienti sottoposti a trattamento mirato hanno ottenuto una risposta renale e all'ultimo follow-up non si sono manifestate recidive. A questo riguardo è importante sottolineare che i pazienti che non mostrano un recupero funzionale completo presentano una mortalità a distanza più elevata.
L'aumento della mortalità associato al mancato recupero dall'AKI può almeno in parte essere spiegato dalla limitazione terapeutica a cui vanno incontro i pazienti con funzionalità renale compromessa e sottolinea l'importanza del timing diagnostico e dell'intervento terapeutico.
Nella nostra coorte, i risultati istologici hanno escluso un ruolo dell'agente oncologico in una porzione significativa di pazienti. In due pazienti infine la biopsia renale ha rivelato rispettivamente una doppia e una tripla nefropatia.
In conclusione, la rapida espansione dell'armamentario terapeutico oncologico richiede da parte dei clinici un continuo aggiornamento delle conoscenze che consenta una gestione ottimale della tossicità correlate ai farmaci. La sfida che i team multidisciplinari sono chiamati a vincere è di consentire ai pazienti la prosecuzione dei trattamenti salvavita attraverso una gestione efficace degli effetti avversi. In questo contesto la biopsia renale rappresenta uno strumento diagnostico e prognostico irrinunciabile.
I dati della nostra coorte dimostrano che la biopsia renale dovrebbe essere presa in considerazione in ogni paziente oncologico che sviluppi anomalie urinarie o mostri un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento con immunoterapia o terapia mirata.
Effetti Collaterali Comuni dell'Immunoterapia
Gli effetti collaterali dell’immunoterapia possono variare a seconda del tipo di trattamento e della risposta individuale del paziente. Poiché l’immunoterapia stimola il sistema immunitario, può causare infiammazioni in diverse parti del corpo. Tra gli effetti collaterali comuni si riscontrano:
- Infiammazione: può manifestarsi a livello della pelle (rash cutanei), del fegato (epatite), dei polmoni (pneumonite) e dell’intestino (colite).
- Sintomi simili all’influenza: stanchezza, febbre, dolori muscolari e articolari.
- Reazioni autoimmuni: il corpo attacca i propri tessuti.
- Reazioni cutanee: eruzione cutanea, arrossamento, prurito, secchezza, desquamazione o pustole.
- Diarrea o problemi gastrointestinali: nausea, vomito o dolore addominale.
- Reazioni allergiche: orticaria alla difficoltà respiratoria.
- Aumento dell’appetito o del peso.
- Dolori articolari e muscolari.
È fondamentale che i pazienti siano in costante contatto con il loro team medico per gestire questi effetti collaterali. Il sistema immunitario può attaccare anche le cellule sane, ma questo effetto collaterale può essere gestito.
Nivolumab e Pembrolizumab: Effetti Indesiderati Specifici
Nivolumab e pembrolizumab sono farmaci immunoterapici che agiscono inibendo PD-1, stimolando il sistema immunitario a sviluppare una risposta contro le cellule tumorali. Come tutti i medicinali, possono causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.
Nivolumab agisce sul sistema immunitario e può causare infiammazione in alcune parti dell’organismo, causando gravi danni e condizioni infiammatorie pericolose per la vita.
Effetti collaterali di Nivolumab
Effetti collaterali molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10):
- Diminuzione dell’appetito
- Diarrea, nausea
- Eritema cutaneo, prurito
- Stanchezza o debolezza
Effetti collaterali comuni (possono interessare fino ad 1 persona su 10):
- Infezioni delle alte vie respiratorie
- Reazione allergica
- Ipofunzionalità o iperfunzionalità della tiroide
- Iperglicemia
- Infiammazione dei nervi, mal di testa, capogiri
- Visione offuscata, occhio secco
- Ipertensione
- Infiammazione dei polmoni (polmonite), respiro corto
- Infiammazione dell’intestino (colite), ulcere della bocca, vomito, dolore di stomaco, stipsi, bocca secca
- Alterazione del colore della pelle, pelle secca, arrossamento della pelle, perdita di capelli
- Dolore ai muscoli, alle ossa ed alle articolazioni
- Febbre, edema (gonfiore)
Pembrolizumab, come il nivolumab, può causare effetti collaterali immuno-correlati. La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili e gestite interrompendo temporaneamente il trattamento, somministrando corticosteroidi e/o terapie di supporto.
Effetti collaterali di Pembrolizumab
- Polmonite: dispnea, febbre o tosse
- Colite: dolori addominali, diarrea
- Epatite: alterazioni della funzionalità epatica
- Nefrite: variazioni della funzionalità renale e aumento dei valori della creatinina
- Endocrinopatie: alterazioni del sistema endocrino, inclusa l’ipofisite, il diabete mellito, l’ipotiroidismo o l’ipertiroidismo
- Altre reazioni avverse: uveite, artrite, miosite, pancreatite, severe reazioni cutanee, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica e crisi epilettiche
Gestione degli Eventi Avversi e Prospettive Future
La rapida evoluzione delle terapie oncologiche richiede un continuo aggiornamento delle conoscenze per gestire al meglio la tossicità dei farmaci. La biopsia renale si conferma uno strumento diagnostico e prognostico irrinunciabile, consentendo una gestione efficace degli effetti avversi e la prosecuzione dei trattamenti salvavita.
L'identificazione precoce e la gestione degli effetti collaterali, insieme a un approccio multidisciplinare, sono essenziali per migliorare l'outcome dei pazienti oncologici sottoposti a immunoterapia.
| Farmaco | Effetti Collaterali Comuni | Effetti Collaterali Meno Comuni |
|---|---|---|
| Nivolumab | Diminuzione dell'appetito, diarrea, eritema cutaneo, stanchezza | Infezioni respiratorie, reazioni allergiche, iper/ipotiroidismo, iperglicemia, polmonite, colite |
| Pembrolizumab | Polmonite, colite, epatite, nefrite, endocrinopatie | Uveite, artrite, miosite, pancreatite, reazioni cutanee severe |
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