Ipercolesterolemia Familiare: Scopri Cause, Prevenzione Efficace e Trattamenti Innovativi

Perché i valori del colesterolo possono aumentare? In realtà esiste una malattia ereditaria che può causare un notevole aumento della quantità di colesterolo nel sangue: si tratta dell’ipercolesterolemia familiare. L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia ereditaria in cui un’alterazione genetica provoca livelli estremamente elevati di colesterolo nel sangue. In particolare, ad aumentare è il colesterolo LDL (Low Density Lipoproteins, lipoproteine a bassa densità), il cosiddetto “colesterolo cattivo”.

Geneticamente si può ereditare da uno o da entrambi i genitori. A soffrire di ipercolesterolemia ereditaria sarebbero secondo le ultime stime tra i 200 e i 250mila italiani, ovvero una persona su 200. Un numero, a detta degli esperti, però sottostimato: «La ragione di un dato così irrisorio è dovuto alla convinzione che per scoprire questa anomalia nella produzione di grasso nel sangue occorra un test genetico», spiega Claudio Borghi, professore ordinario di medicina interna all’Università di Bologna.

Cos'è il Colesterolo e Perché è Importante

Il colesterolo appartiene alla famiglia dei lipidi o grassi; è una delle componenti della membrana delle cellule ed è presente nel sangue e in tutti i tessuti. Il colesterolo endogeno è una sostanza grassa sintetizzata dal fegato, necessaria al corretto funzionamento dell’organismo: partecipa infatti alla sintesi di alcuni ormoni e della vitamina D ed è un costituente delle membrane cellulari.

Mentre, in quantità fisiologiche, è indispensabile per la costruzione di cellule sane, quando i livelli circolanti sono alti, costituisce uno dei fattori di rischio maggiori per le malattie cardiache. Il colesterolo in eccesso, infatti, può causare la formazione di depositi di grasso nei vasi sanguigni, detti anche placche aterosclerotiche, che a loro volta contribuiscono a restringerne il lume, provocando infarto e ictus per ostruzione al passaggio del sangue.

Il colesterolo è un grasso presente nel sangue che viene in gran parte prodotto dall’organismo, mentre in minima parte viene introdotto con la dieta. Mentre, in quantità fisiologiche, il colesterolo è coinvolto in diversi processi fondamentali per il funzionamento dell'organismo, quando è presente in quantità eccessiva costituisce uno dei fattori di rischio maggiori per le malattie cardiache. Il colesterolo in eccesso, infatti, tende a depositarsi sulle pareti delle arterie, provocando la formazione di lesioni che le ispessiscono e le irrigidiscono.

Il colesterolo presente nel sangue viene trasportato all’interno di strutture molecolari chiamate lipoproteine. Si riconoscono almeno due tipi principali di lipoproteine:

le lipoproteine a bassa densità o LDL (Low Density Lipoprotein, da cui deriva la sigla), conosciute anche come colesterolo "cattivo", perché trasportano l’eccesso di colesterolo dal fegato alle arterie e lo rilasciano nei vasi con conseguente aterosclerosi;
le lipoproteine ad alta densità o HDL (High Density Lipoprotein), conosciute a loro volta come colesterolo "buono", perché favoriscono la rimozione del colesterolo dal sangue e la sua eliminazione attraverso i sali biliari, proteggendo di fatto il cuore e i vasi.

Cause dell'Ipercolesterolemia Familiare

Nella maggior parte dei casi, la patologia è dovuta a mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL, il quale, non funzionando correttamente, non riesce a 'catturare' le particelle di colesterolo LDL e a permetterne la rimozione dal sangue. In chi soffre di questa patologia prevale l’ipercolesterolemia endogena, derivata dalla presenza di una mutazione genetica che può indurre una maggiore produzione o una mancata degradazione del colesterolo che si accumula così nel sangue.

L'ipercolesterolemia familiare è una condizione che influisce sul colesterolo cattivo Ldl e che causa l'accumulo di placca nei vasi sanguigni, restringendoli nel corso del tempo. Il disturbo ereditario che causa il colesterolo alto nelle prime fasi della vita sembra colpire circa 25 milioni di persone in tutto il mondo. Se non viene trattato, gli adulti possono avere livelli di Ldl superiori a 190 mg/dL e i bambini possono raggiungere più di 160 mg/dL.

Ad oggi, si conoscono più di 600 alterazioni nel gene delle LDL che causano l’ipercolesterolemia familiare. Contrariamente a quanto comunemente si pensa, il colesterolo che circola nel sangue non deriva tutto dall'alimentazione. In condizioni normali il recettore LDL-R funziona come un sensore che rileva la quantità di colesterolo nel sangue e ne fa produrre al fegato la giusta quantità necessaria. Essendo una mutazione genetica, nelle persone con ipercolesterolemia familiare il colesterolo è molto alto fin dall'infanzia. Le placche che si formano nelle arterie coronarie conducono all’infarto in età giovane-adulta con un rischio 20 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.

Forme di Ipercolesterolemia Familiare

La FH può presentarsi in due forme:

l'ipercolesterolemia familiare eterozigote, meno grave e spesso asintomatica, che si verifica quando un bambino eredita una sola copia del gene difettoso da uno dei suoi genitori. La forma eterozigote è spesso asintomatica e viene diagnosticata solo in base alla ricerca dei livelli di colesterolo nel sangue. I bambini affetti dalla forma di ipercolesterolemia familiare in eterozigosi non hanno invece alcun sintomo. I valori di colesterolo nel sangue sono in genere 2-3 volte il valore normale.
l'ipercolesterolemia familiare omozigote, molto rara ma anche molto più grave, che insorge quando un bambino eredita il gene difettoso da entrambi i suoi genitori. Il difetto genetico viene ereditato da entrambi i genitori e, il rischio di infarto in assenza di terapia, si osserva già intorno ai 15-20 anni di età. Al contrario, avremo la forma omozigote se ereditiamo entrambe le copie del gene malato da entrambi i genitori. Nella forma grave di ipercolesterolemia familiare entrambi i geni, omozigosi, per la proteina l'LDL-R sono alterati. È una forma molto rara (1 individuo su 750.000 o 1.000.000). Mutazioni diverse associate nello stesso paziente determinano condizioni con caratteristiche cliniche intermedie. L’ipercolesterolemia familiare omozigote fino a poco tempo fa si considerava una patologia incurabile.

È particolarmente importante che i bambini che hanno il rischio di manifestare la patologia vengano diagnosticati e trattati precocemente. Infatti, in questi soggetti possono essere presenti deficit genetici che compromettono la capacità dell'organismo di compensare adeguatamente l'eccesso lipidico della dieta. Una situazione molto simile a quella che si verifica durante l’ipercolesterolemia familiare sebbene meno grave.

Diagnosi

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta sulla base dell’anamnesi personale e familiare del paziente e sull'identificazione di alcuni segni clinici che, se presenti, sono indicativi della malattia: i più comuni sono dei rigonfiamenti sui tendini del tallone e delle mani (xantomi) o sulle palpebre (xantelasmi). Infatti, Leonardo ritrae fedelmente anche i tipici depositi di grasso sulle mani e in prossimità degli occhi (oggi noti come xantomi e xantelasmi) che indicano con certezza la presenza della patologia. La conferma diagnostica si ottiene mediante test genetico volto ad individuare le mutazioni coinvolte nella patogenesi della malattia. La diagnosi può essere arricchita ricercando le mutazioni note del gene LDLR o, meno frequentemente, di altri geni (APOB, PCSK9, LDLRAP1).

Solo nel 20% dei casi si riesce a tenere sotto controllo i valori alti di colesterolo con una terapia standard a base di statine. Per gli altri, refrattari, occorre trovare soluzioni alternative.

Prevenzione

La prevenzione è la strategia principale per mantenere la colesterolemia entro i livelli consigliati. L’esposizione prolungata nel tempo all’ipercolesterolemia è un grave fattore di rischio: maggiore è la durata e maggiore è il rischio cardiovascolare. Nel caso di forme familiari le terapie si devono iniziare già dopo la pubertà. Se poi nel tempo si definisce una ipercolesterolemia familiare bisognerà comunque passare alla terapia specifica che invece nel caso di piccoli pazienti con mutazione omozigote deve essere iniziata subito.

Poche domande di facile intuizione riguardanti la storia familiare e personale del paziente, le abitudini e lo stile di vita comparate ai valori di colesterolo sono infatti sufficienti per permettere al medico di capire che nel processo produttivo di grasso qualche cosa non va come dovrebbe.

Occorre sottolineare che non esiste terapia medica senza una buona dieta. Un altro progetto fondamentale, lanciato nel gennaio 2024, si chiama PerMed FH e si concentra sull'applicazione della medicina di precisione nella diagnosi e nella gestione della malattia. Questo progetto, coordinato dai principali istituti di ricerca europei, mira a migliorare la comprensione delle varianti genetiche associate all'FH e a sviluppare piani di trattamento personalizzati basati sullo specifico corredo genetico di un individuo.

È fondamentale per tutti - decisori politici, operatori sanitari e cittadini - riconoscere la differenza tra il colesterolo alto indotto dallo stile di vita e il rischio genetico rappresentato dall'FH. Invitiamo le persone a saperne di più su questa condizione, che colpisce milioni di persone in Europa ma che rimane sottodiagnosticata. Le famiglie con FH non dovrebbero più subire infarti”, ha sottolineato Magdalena Daccord, CEO della Fondazione FH Europe.

“È stato dimostrato che lo screening e la diagnosi precoci sono sia convenienti che possibili da implementare”, ha aggiunto il prof. Albert Wiegman (Paesi Bassi). “Insieme alla prevenzione personalizzata e alla medicina di precisione, sono strumenti essenziali per prevenire il prevenibile, consentendo alle persone di vivere in modo più sano. Tuttavia, questi sforzi richiedono politiche solide che diano priorità a questi approcci all'interno del più ampio sistema sanitario”, ha concluso il dr. Marius Geanta, presidente del Comitato per l'innovazione di FH Europe.

Stile di Vita e Alimentazione

Se l’ipercolesterolemia si associa poi ad altri fattori di rischio, in particolar modo al diabete e all’ipertensione arteriosa, aumenta significativamente l’incidenza di questa problematica. Uno stile di vita attento risulta assolutamente imprescindibile, anche perché se è vero che non incide in modo sufficiente sui valori di LDL, rimane il punto fermo della prevenzione di altri fattori di rischio modificabili, come diabete e pressione alta.

Diverse condizioni sono associate allo sviluppo di un colesterolo alto. Tra queste si possono elencare: sovrappeso, obesità, un'alimentazione non sana, l'abitudine al fumo - che a lungo termine danneggia i vasi sanguigni e accelera il processo di indurimento delle arterie- e la mancanza di attività fisica. Alcune malattie metaboliche, come il diabete, sono spesso associate a ipercolesterolemia.

Decalogo per Proteggere il Cuore

Controllo del peso corporeo: Il peso può incrementare sotto l’effetto delle terapie.
Stile di vita attivo: Vale la pena abituare il corpo al movimento ogni volta che è possibile, spostandosi per esempio a piedi o in bicicletta ed evitando, quando possibile, ascensori e scale mobili.
Sport con regolarità: Pratica attività fisica almeno 2-3 volte a settimana contrasta gli effetti collaterali delle terapie e riduce nettamente sia il rischio cardiovascolare sia di recidiva del tumore.
No al fumo di sigaretta: Il consiglio, valido per la prevenzione primaria di almeno 17 tumori, lo è anche per tutti coloro che hanno già avuto un tumore. I benefici dello smettere di fumare risultano infatti validi anche dopo anni di esposizione alle sostanze nocive sprigionate dalle sigarette.
Meglio evitare gli alcolici: L'astinenza completa da bevande alcoliche è quanto raccomanda l'Organizzazione Mondiale della Sanità per chi vuole prevenire i tumori. L'indicazione risulta valida in realtà anche nei pazienti: per le possibili interazioni tra alcol e farmaci e per il potenziale cancerogeno dell'etanolo che suggerisce cautela nelle persone che hanno già ricevuto una diagnosi di tumore.
Sì al monitoraggio regolare della pressione sanguigna: In caso di ipertensione, una terapia farmacologica adeguata assunta sotto controllo medico è quello che può servire: in associazione o dopo la fine delle cure oncologiche.
Grassi sotto controllo: I valori di colesterolo e trigliceridi possono alterarsi in corso di terapie oncologiche.
Equilibrio a tavola: Una dieta ricca in vegetali, limitando o abolendo la carne rossa e gli zuccheri e i dolci, è l'ideale per accompagnare un percorso di cure oncologiche. Diete estreme, come per esempio la dieta vegana, sono più difficili da rendere equilibrate. E, peraltro, non esiste nessuna chiara dimostrazione di eventuali vantaggi.
Quando occorre integrare la dieta?: Il paziente oncologico, assieme al proprio specialista di riferimento, può valutare l’opportunità di assumere calcio e vitamina D per contrastare la tendenza all’osteoporosi indotta dalle terapie praticate.
L'importanza della valutazione da parte del cardiologo: Un percorso di cure completo non dovrebbe prescindere dal consulto di un cardiologo specializzato nell'assistenza ai malati oncologici.

Trattamenti

Le persone affette da FH devono seguire una dieta a basso contenuto lipidico, associata a una terapia ipolipemizzante basata sull’uso di vari farmaci, fra cui statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari e niacina. La terapia a base di statine non è efficace su questa patologia.

Nel caso di piccoli pazienti con mutazione omozigote deve essere iniziata subito. Una di queste sembrerebbe rappresentata da una nuova molecola in grado di ridurre i livelli di Ldl, ossia del colesterolo cattivo, bloccando le fluttuazioni di una proteina chiamata Psck 9, fra i responsabili del colesterolo alto.

La molecola è stata testata su 738 pazienti con una forma di colesterolo familiare e, associata alle statine, si è dimostrata capace di dimezzare i valori del colesterolo in circa il 70-80% dei casi, senza effetti collaterali gravi. «Il farmaco sembrerebbe funzionare anche nell’ipercolesterolemia classica, cioè non ereditata, ma comunque ad alto rischio di eventi cardiovascolari se non controllabile con farmaci tradizionali».

Per verificare i reali benefici dell’Alirocumab, questo il nome del farmaco, è in corso un grande test su diciottomila pazienti a cui partecipa anche l'Italia con quaranta centri.

Per eliminare il colesterolo LDL dall’organismo di questi pazienti si deve ricorrere alla plasmaferesi, una tecnica che permette di filtrare il sangue eliminando i grassi, analogamente a quanto si fa con la dialisi quando i reni non funzionano.

A differenza delle statine, l'acido bempedoico non è attivo nel muscolo scheletrico, e ciò diminuisce la possibilità di avere gli eventi indesiderati tipici delle statine.

Lomitapide inibisce una proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTP) che consente l’incorporazione di questi lipidi insieme all’apoproteina B100 nelle VLDL nascenti.

Evolocumab e alirocumab sono invece due anticorpi monoclonali che inibiscono l’attività della proteina PCSK9 nel sangue.

Risultati positivi sono stati raggiunti di recente con l’evinacumab, un anticorpo monoclonale inibitore della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3), una molecola sintetizzata dal fegato il cui ruolo è di aumentare i livelli di colesterolo-LDL e trigliceridi impedendone la degradazione.

Associazioni per Pazienti Italiani

Per i pazienti italiani con FH sono attive l'Associazione Nazionale Ipercolesterolemia Familiare (ANIF) e il Gruppo Italiano Pazienti FH (GIP-FH).