Il legame tra cattiva alimentazione e rischio di sviluppo di tumori, compreso il carcinoma prostatico, è noto da tempo. In particolare è ben chiaro il ruolo della sindrome metabolica e di uno dei suoi fattori principali: l'ipercolesterolemia.
Se per la glicemia è chiaro il legame con il rischio di insorgenza di alcuni tumori, le cose si fanno più complesse quando si parla di colesterolo. Diversi sono gli studi che identificano una correlazione fra l'ipercolesterolemia (cioè livelli di colesterolo nel sangue superiori a quelli ottimali) e il rischio di insorgenza di cancro ad esempio della mammella, dell'ovaio, del pancreas, dello stomaco.
Tuttavia, esistono anche lavori scientifici che non riscontrano alcuna correlazione. Come racconta a Oncoline Claudio Vernieri, group leader presso IFOM (Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare) e oncologo medico presso l'Istituto Nazionale Tumori (INT) di Milano, questo potrebbe essere in parte dovuto alla eterogeneità dei campioni presi in analisi dai diversi studi: numero di partecipanti, appartenenza etnica, diverso stile di vita e così via.
Vediamo allora quali sono le ipotesi che potrebbero spiegare questa discordanza e anche quali sono i fattori legati allo stile di vita che invece hanno una correlazione certa con il rischio di insorgenza e, in alcuni casi, di progressione di alcuni tipi di tumore.
"Esistono alcuni fattori legati allo stile di vita che risultano certamente associati a un incremento del rischio di sviluppare determinati tipi di tumori - spiega Vernieri - Facciamo degli esempi: per il tumore al polmone esiste una relazione lineare fra numero di sigarette fumate e il rischio di insorgenza del cancro: più si fuma e più il rischio aumenta. Nel caso di altri tipi di tumore, come quelli della testa e del collo, del pancreas o dell'esofago, l'associazione con il fumo, non necessariamente lineare, è comunque chiara e forte. Per quanto concerne l'eccesso di consumo di alcol, vale un discorso analogo. Il fumo e l'alcol sono infatti inclusi nella lista dei cancerogeni di classe 1 dell'IARC, l'Agenzia Internazionale per la ricerca sul cancro".
Lo stesso, come anticipato, non sembra valere per il colesterolo. Ma allora perché alcuni studi riscontrano una correlazione e altri no? Le ipotesi, spiega ancora Vernieri, potrebbero essere due. La prima è che l'ipercolesterolemia si associ a un aumentato rischio di cancro, ma che questo aumento sia relativamente basso rispetto a quello associato ad altri fattori di rischio più importanti. La seconda ipotesi è che il colesterolo possa diventare rilevante soltanto se considerato nel complesso di altri fattori metabolici, come obesità e iperglicemia.
Infine, c'è la possibilità che, come per altri fattori metabolici, anche per il colesterolo l'associazione con il rischio di cancro possa essere regolato dal cosiddetto 'effetto curva a U': il concetto è che sia livelli troppo alti che livelli troppo bassi possano risultare deleteri.
"Quindi, in attesa dei risultati di studi futuri, al momento la raccomandazione è quella di mantenere i livelli di colesterolemia entro gli intervalli di normalità, attraverso una corretta alimentazione e uno stile di vita salutare.
Anche Giuseppe Procopio, direttore del programma prostata ed oncologia medica genitourinaria dell'INT, conferma che non esistono al momento dati scientifici solidi a supporto di una chiara correlazione fra alti livelli di colesterolo e il rischio di cancro.
Per ora abbiamo parlato di rischio di insorgenza, e quindi sostanzialmente di prevenzione. Ma cosa sappiamo dal punto di vista del rischio di progressione della malattia? Ossia, nei pazienti oncologici l'ipercolesterolemia è collegata a un rischio maggiore di andare incontro a progressione? Anche in quanto caso esistono osservazioni discordanti, risponde Vernieri: "Alcuni studi mostrano che pazienti con elevata colesterolemia hanno un rischio maggiore di andare incontro a ricadute dopo la chirurgia o di avere una peggiore risposta alle terapie. D'altro canto, alcuni dati clinici suggeriscono che una più elevata colesterolemia si associ a maggiore efficacia clinica di alcuni farmaci immunoterapici, ad esempio in pazienti affetti da carcinoma del polmone. Pertanto, anche in questo ambito dobbiamo essere molto cauti nel fornire raccomandazioni volte a modificare in modo drastico la colesterolemia dei pazienti.
Le variabili metaboliche ad oggi considerate come più importanti, prosegue il ricercatore, sono sicuramente la glicemia (incluso non solo il diabete ma anche gli stati pre-diabetici), il peso corporeo e anche la composizione corporea. La sarcopenia, per esempio, ossia la carenza di massa muscolare magra, così come l'eccesso di massa grassa, sono fattori di rischio per una più frequente recidiva di alcuni tumori, come quello della mammella. La colesterolemia, inclusa in questa valutazione 'multidimensionale', può forse acquisire importanza. Ma non come fattore singolo.
Ad oggi - sottolinea Vernieri, a cui il Consiglio europeo della ricerca ha recentemente assegnato un ERC Starting grant per proseguire i suoi studi su terapie metaboliche antitumorali innovative - il miglior modo per prevenire i tumori puntando sullo stile di vita prevede di: non fumare, evitare l'eccesso di alcol, prevenire obesità e sovrappeso o trattarli, fare regolare attività fisica e seguire un'alimentazione corretta. Questa consiste nel consumare soprattutto alimenti di origine vegetale, con ampia varietà di cereali integrali, legumi, verdure, frutti a basso contenuto di zuccheri, semi e oli vegetali. Tra le proteine animali, sicuramente meglio scegliere quelle del pesce, meglio se fresco e azzurro, ricco anche di grassi polinsaturi omega 3. Si raccomanda invece di limitare il consumo di carni rosse o di derivati animali ricchi di grassi saturi e colesterolo, come uova e alcuni tipi di formaggi, e di evitare le carni conservate, gli zuccheri semplici, le bevande zuccherate e i cibi ad alta densità calorica. Queste sono in sintesi le linee guida internazionali.
Un recente studio coordinato da ricercatori italiani ha fatto il punto dimostrando che abbassare il livello di colesterolo aiuta a ridurre il rischio di ammalarsi di tumore alla prostata.
La novità di questo studio, rispetto a quelli precedenti che già avevano suggerito un ruolo chiave del colesterolo nello sviluppo del tumore alla prostata, sta nell'aver evidenziato queste dinamiche analizzando le abitudini alimentari di un elevato numero di pazienti.
Analizzando i dati, i ricercatori hanno potuto dimostrare che a un'aumentata aderenza a una dieta corrisponde una riduzione del rischio di sviluppare il cancro alla prostata.
Tra questi è citato il ruolo del colesterolo nella crescita cellulare: in particolare il rapido sviluppo delle cellule tumorali ne richiede elevati livelli per potersi compiere. Inoltre una delle conseguenze patologiche dell'ipercolesterolemia è la formazione di lesioni aterosclerotiche con accumulo di lipoproteine a bassa densità (Ldl), cioè il "colesterolo cattivo". Tale deposito nel tempo dà luogo a infiammazione, e oggi sappiamo che circa il 20 per cento dei tumori si sviluppano in conseguenza a infiammazione cronica. Tra questi c'è appunto il carcinoma prostatico.
Infine va ricordato che la neoplasia è sensibile all'azione degli ormoni sessuali maschili, pertanto il colesterolo in eccesso potrebbe promuoverla dal momento che è un precursore della sintesi degli androgeni.
C'è poi da considerare che l'ipercolesterolemia è un fattore di rischio in particolare per le forme più serie di tumore alla prostata: lo ha chiarito lo studio americano REDUCE del 2017 mostrando la correlazione tra livelli di colesterolo totale e il rischio di diagnosi di carcinoma prostatico di alto grado.
Questo spiegherebbe anche la ragione per cui l'ipercolesterolemia è più frequentemente associata a tumore prostatico metastatico: lo ha dimostrato uno studio del 2020, questa volta giapponese, condotto su 351 soggetti malati.
Vi è una forte correlazione fra il metabolismo del colesterolo e la funzione dei macrofagi, le cellule “spazzino” che eliminano e distruggono le cellule tumorali.
Secondo lo studio il colesterolo inciderebbe sull’azione infiammatoria e antitumorale dei macrofagi, determinando il successo o meno di un farmaco o di una terapia. Ogni paziente, infatti, ha una risposta diversa ai farmaci e alle terapie, anche in funzione della reazione delle cellule spazzino al colesterolo.
I prossimi passi della ricerca si concentreranno sul tipo di risposta ai farmaci, con l’obiettivo di identificare terapie più personalizzate.
Malattie cardiovascolari e tumori infatti rappresentano le cause principali di mortalità, con un netto primato per le prime. Ovviamente se si muore per una malattia cardiovascolare non si può morire per un tumore e viceversa.
Se LDL elevate sono associate e verosimilmente sono causa di un eccesso di morbilità per le malattie cardiovascolari, LDL basse, sia spontaneamente, sia per azione farmacologica, riducono il rischio di morte per le malattie cardiovascolari, ma la possibilità quindi di morire per tumori risulta essere aumentata.
Diverso è invece il discorso per le HDL. Una loro alta concentrazione protegge dalle malattie cardiovascolari e potrebbe quindi aumentare il rischio di altre malattie, tra cui i tumori.
Al pari delle LDL, le HDL diminuiscono precocemente in caso di malattie neoplastiche e spesso prima ancora che la neoplasia sia clinicamente rilevata. E' questo uno dei problemi da affrontare nel dare un'interpretazione corretta alla relazione tra lipoproteine e cancro.
Nel caso delle LDL l'opinione prevalente è che l'associazione esprima una causalità inversa e cioè che il basso livello di LDL sia secondario al tumore. Questo varrebbe sia quando le LDL sono basse spontaneamente, sia quando sono basse per effetto della terapia con statine.
Ma se le basse HDL fossero la causa ma non la conseguenza della neoplasia, è lecito domandarsi quale potrebbe essere il meccanismo. Si deve partire dall'ipotesi che le HDL esercitino un'azione protettiva nei confronti del tumore come la esercitano nei confronti della malattia aterosclerotica. Azione antiossidante e antiinfiammatoria sono tra le candidate, ma siamo solo nell'ambito di ipotesi non provate.
Per formare una molecola di colesterolo servono 27 atomi di carbonio, 46 di idrogeno e uno di ossigeno (C27H46O). La formula chimica semplificata descrive una molecola che dal punto di vista biologico ha un’importanza enorme, tanto che più di dieci fra gli scienziati che l’hanno studiata da diversi punti di vista hanno ricevuto il premio Nobel.
Oggi sappiamo che il colesterolo è presente in tutti gli animali e, seppur con qualche modifica nella struttura, nelle piante; Negli esseri umani l’80 per cento circa del colesterolo viene sintetizzato dall’organismo, mentre il restante 20 per cento viene assunto con la dieta.
Sempre Goldstein e Brown hanno identificato le lipoproteine, High Density Lipoprotein (HDL) e Low Density Lipoprotein (LDL), responsabili del trasporto del colesterolo. Proprio in base al legame con una o l’altra di queste lipoproteine, il cosiddetto colesterolo “buono” si distingue da quello “cattivo”. La forma “buona” è infatti quella legata alle HDL, che trasportano il colesterolo dalla periferia verso il fegato dove verrà poi smaltito, mentre la forma “cattiva” è quella legata alle LDL, anche responsabile della formazione delle placche aterosclerotiche che possono creare problemi a cuore e vasi. Per questa ragione, quando si eseguono gli esami del sangue, è importante valutare entrambe le componenti del colesterolo se si vuole avere una stima più precisa del rischio cardiovascolare e della salute in generale.
Dal punto di vista delle funzioni, il colesterolo è indispensabile alla crescita e al funzionamento delle cellule dell’organismo umano: è una componente essenziale delle membrane cellulari, contribuisce alla formazione degli acidi biliari, è un precursore degli ormoni steroidei e della vitamina D e ha inoltre un ruolo nella formazione dello sperma, nel funzionamento del sistema nervoso centrale e nelle difese immunitarie.
Colesterolo e Cancro: Cosa Si Dice in Clinica
Se inizialmente i livelli di colesterolo nel sangue venivano associati quasi esclusivamente alla salute cardiovascolare, oggi si riconosce a questa molecola un ruolo di primo piano anche in altre patologie, incluso il cancro.
Negli esami clinici, molti pazienti con tumore presentano livelli alterati di colesterolo e numerosi studi hanno messo in luce un rapporto tra l’aumento del colesterolo alimentare e un rischio più elevato di ammalarsi di tumore della mammella, dello stomaco, dell'ovaio e del pancreas. Tuttavia le domande aperte sul tema sono ancora molte. Per esempio, gli esperti ancora non sanno dire se riduzioni della concentrazione di colesterolo in alcuni tumori come quello gastrico siano una causa o una conseguenza della malattia oncologica. Inoltre, a seconda del tipo di studio, i risultati ottenuti possono essere contrastanti anche per lo stesso tipo di tumore.
Per il tumore del colon, ci sono ricerche che mostrano un’associazione tra aumento del colesterolo e del rischio di malattia, mentre altre dimostrano la relazione opposta e altre ancora sembrano suggerire che il legame non esista. Come si legge in un articolo di revisione pubblicato nel 2021 sulla rivista Translational Oncology, simili discrepanze sono state rilevate anche per il tumore della mammella, del polmone, del pancreas, dell’ovaio e anche per alcuni tumori del sangue.
Altri filoni di ricerca importanti sono quelli che hanno trovato un’associazione tra i livelli di colesterolo e la risposta alle terapie oncologiche. Come già osservato, il metabolismo del colesterolo influenza le risposte immunitarie contro il tumore e di conseguenza anche l’efficacia delle immunoterapie.
Studi sul tumore ovarico hanno mostrato che alti livelli di colesterolo nell’ascite (il liquido che si forma in conseguenza del tumore e si raccoglie nell’addome) sono correlati a resistenza alla chemioterapia. In cellule di carcinoma del fegato, un trattamento con colesterolo è associato a una riduzione della morte cellulare indotta dal farmaco sorafenib. L’effetto è simile a quello osservato nelle cellule di tumore di polmone che, se trattate con colesterolo, sono meno sensibili alla chemioterapia con cisplatino e oxaliplatino.
Gli esempi potrebbero continuare, ma è importante ricordare che, a oggi, gli esperti stanno ancora cercando le ragioni alla base di queste osservazioni.
Alla Scoperta dei Meccanismi Molecolari
Le prime osservazioni su un possibile legame tra colesterolo e cancro risalgono ai primi anni del secolo scorso, ma i dettagli molecolari della relazione pericolosa non sono ancora chiari. Conosciamo però alcune delle caratteristiche dei meccanismi alterati che regolano il metabolismo del colesterolo nei pazienti oncologici.
In un organismo sano, la sintesi del colesterolo da parte del fegato si riduce se il colesterolo introdotto con la dieta aumenta, e viceversa. Nelle cellule tumorali, invece, questo tipo di regolazione non funziona a dovere e, inoltre, come riportato in un recente studio, queste cellule soddisfano il proprio bisogno di nutrienti e crescono in modo incontrollato sfruttando anche il colesterolo.
Inoltre i risultati di numerosi esperimenti con cellule e animali di laboratorio hanno mostrato modifiche nel metabolismo del colesterolo, che portano a maggiore sintesi, assorbimento e accumulo della molecola e alla promozione della proliferazione delle cellule tumorali, della loro capacità di dare metastasi e della resistenza alle terapie.
Il legame tra colesterolo e cancro è complesso e i fattori in gioco sono numerosi. È stato osservato che il colesterolo, o alcuni prodotti intermedi del suo metabolismo, possono attivare direttamente vie di segnalazione coinvolte nello sviluppo dei tumori. Potrebbero tuttavia avere un ruolo anche altri fattori, come il tipo di tessuto (con le relative diverse richieste di colesterolo), e inoltre l’alimentazione e lo stile di vita, che possono modificare l’espressione di alcuni geni, sostenendo la crescita del tumore.
Infine, in uno studio i cui risultati sono stati pubblicati su Nature Communications, è stato identificato un nuovo meccanismo attraverso il quale il colesterolo potrebbe “aiutare” il tumore a resistere a un tipo di morte programmata chiamata ferroptosi. Le cellule tumorali potrebbero diventare così più efficienti nella loro capacità di dare origine a metastasi.
Regolare il Colesterolo per Contrastare i Tumori?
Giunti a questo punto, appare piuttosto chiaro che mantenere sotto controllo i livelli di questa molecola può essere utile a mantenersi in salute. La conclusione, epidemiologica, vale anche se l’associazione tra il colesterolo e il cancro non è ancora stata definitivamente chiarita in tutti i suoi aspetti meccanicistici e molecolari.
Peraltro i dati dell’Organizzazione mondiale della sanità non sono molto incoraggianti e dimostrano che le persone con concentrazioni troppo elevate di colesterolo stanno aumentando nel mondo, in parallelo all’aumento di sovrappeso e obesità, altri noti fattori di rischio oncologico.
Molti ricercatori stanno studiando l’impatto della riduzione dei livelli di colesterolo sulla prevenzione e il trattamento del cancro: una riduzione che potrebbe passare dall’uso di farmaci molto comuni come le statine e utilizzati in clinica per ridurre i rischi cardiovascolari, ma che nella maggior parte dei casi può essere raggiunta anche con modifiche mirate sull’alimentazione e su comportamenti e abitudini sedentari.
Una dieta sana e senza eccesso di grassi è senza dubbio il primo passo per raggiungere il traguardo, al quale sarà più semplice arrivare grazie all’attività fisica costante.
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