L'ossigeno, a causa della sua scarsa solubilità in acqua, necessita di una molecola trasportatrice nel plasma sanguigno per raggiungere i tessuti. Il sangue assolve a questa funzione grazie ai globuli rossi o eritrociti, ricchi di emoglobina, che lega, trasporta e rilascia l'ossigeno.
Durante la maturazione delle cellule staminali, gli emocitoblasti generano cellule figlie specializzate nella produzione di emoglobina, perdendo nel contempo organelli citoplasmatici come mitocondri e nucleo.
Struttura dell'Emoglobina
L'emoglobina è una proteina quaternaria costituita da quattro subunità. In particolare, l'emoglobina A, tipica degli adulti, presenta due catene α (141 amminoacidi ciascuna) e due catene β (146 amminoacidi ciascuna). La struttura tridimensionale di queste subunità è simile a quella della mioglobina, pur differenziandosi nella struttura primaria.
Le interfacce tra le subunità α1 e β1 e tra α2 e β2, composte da circa 30 residui amminoacidici, sono forti e stabili. Studi ai raggi X hanno rivelato che l'emoglobina esiste in due conformazioni principali: lo Stato R (rilassato) e lo Stato T (teso).
L'emoglobina subisce una modificazione conformazionale che influenza le subunità adiacenti, facilitando l'interazione con l'ossigeno. Per questo motivo, l'emoglobina è considerata una proteina allosterica.
Il legame cooperativo dell'ossigeno all'emoglobina venne scoperto nel 1910 da Hill.
Ruolo dell'Anidride Carbonica e del BPG
L'anidride carbonica, prodotta dalla respirazione mitocondriale durante l'ossidazione delle molecole organiche, subisce una reazione di idratazione reversibile, formando protoni e ioni bicarbonato. Questa reazione è catalizzata dall'enzima anidrasi carbonica, abbondante nei globuli rossi. La trasformazione in bicarbonato (HCO3−) è necessaria poiché l'anidride carbonica è poco solubile in acqua.
Nei polmoni, dove l'anidride carbonica viene espulsa e si trova a basse concentrazioni, la reazione si sposta nella direzione opposta.
La funzione dell'emoglobina è regolata anche dal 2,3-bisfosfoglicerato (BPG), presente in alte concentrazioni nei globuli rossi. Un aumento della concentrazione di BPG riduce l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno. Al contrario, ad alta quota, dove la pressione parziale dell'ossigeno è inferiore, il trasferimento di ossigeno ai tessuti è limitato.
Emoglobina Fetale
I feti possiedono una variante dell'emoglobina caratterizzata da subunità γ al posto delle subunità β. L'emoglobina fetale ha una bassa affinità per il BPG e, di conseguenza, una elevata affinità per l'ossigeno.
Varianti Genetiche e Patologie Associate
Sono note almeno 500 varianti genetiche dell'emoglobina umana, alcune delle quali molto rare. Molte di queste varianti derivano da mutazioni puntiformi che alterano un singolo amminoacido.
L'anemia falciforme è una malattia genetica causata dall'eredità di due alleli per l'emoglobina S (a cellule falciformi). L'emoglobina S differisce dall'emoglobina A (normale) per la sostituzione di un residuo di glutammato con un residuo di valina nelle catene β. Questa sostituzione porta a un'interazione idrofobica che causa un'anomalia strutturale della proteina e la conseguente falcizzazione dei globuli rossi.
I sintomi dell'anemia falciforme includono debolezza, respiro corto, problemi cardiaci, tachicardia e stati confusionali. I soggetti affetti presentano una ridotta quantità di emoglobina normale a causa della fragilità e della facile rottura dei globuli rossi.
La malaria, causata dal parassita protozoo Plasmodium, sfrutta i globuli rossi per la sua replicazione. La selezione naturale ha favorito la diffusione di una popolazione anemica, poiché i globuli rossi più piccoli, spessi e deformati sono meno suscettibili all'infezione da Plasmodium.
Valori di emoglobina al di sotto di determinate soglie possono indicare anemia, carenza di ferro o gravidanza. Meno frequentemente, bassi livelli di emoglobina possono essere associati a patologie tumorali come la leucemia o ad avvelenamento da piombo.
L'Eme e il Ferro
L'emoglobina è composta da una porzione proteica (globina) e da un complesso ferro/porfirina chiamato eme. L'atomo di ferro nell'eme si trova nello stato di ossidazione ferroso (Fe2+), essenziale per la sua funzione di legame con l'ossigeno.
L'ossido di carbonio (CO) è un veleno mortale perché forma un complesso con l'emoglobina molto più stabile di quello dell'ossigeno. Anche basse concentrazioni di CO nell'aria possono bloccare la maggior parte dell'emoglobina, causando asfissia.
Biosintesi dell'Eme
Negli anni recenti i biochimici sono stati in grado di chiarire gli stadi principali nella biogenesi dell'eme. Due molecole di quest'ultimo condensano assieme in una reazione analoga alla sintesi di Knorr del pirrolo, portando a un pirrolo sostituito noto come porfobilinogeno. Quattro molecole di porfobilinogeno vengono condensate assieme, con perdita di ammoniaca, portando a un composto chiamato uroporfirina III, che, come implica il nome, è stata anche isolata dalle urine.
Occorre notare che la condensazione che forma la uroporfirina III è insolita perché una delle quattro unità pirroliche ha l'orientamento opposto a quello delle altre unità, portando così a una porfirina sostituita in modo non simmetrico.
Tabella riassuntiva delle principali varianti dell'emoglobina e delle loro caratteristiche:
| Tipo di Emoglobina | Subunità | Affinità per BPG | Affinità per Ossigeno | Note |
|---|---|---|---|---|
| Emoglobina A (Adulta) | 2α, 2β | Media | Media | Tipica degli adulti |
| Emoglobina Fetale | 2α, 2γ | Bassa | Alta | Presente nei feti |
| Emoglobina S (Anemia Falciforme) | 2α, 2β (con sostituzione Val/Glu) | - | - | Causa anemia falciforme |
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