Glicemia e Cortisone: Scopri gli Effetti Collaterali e Come Gestirli al Meglio!

Si tratta di una domanda importante: è possibile trattare con cortisone una persona affetta da diabete? Quali sono le accortezze per gestire al meglio una persona affetta da diabete durante la terapia con cortisonici?

I farmaci cortisonici sono antinfiammatori molto efficaci e spesso indispensabili per diverse patologie, come ad esempio la cura delle polmoniti. Sì, potrebbero avere un effetto sul rialzo del diabete, in base al tipo di cortisone utilizzato, dalla frequenza e dalla durata del trattamento.

Anche se, è importante ricordare che le stesse malattie che hanno determinato il trattamento cortisonico locale sono esse stesse causa di aumento dello zucchero nel sangue.

Cosa sono i Corticosteroidi?

I corticosteroidi prendono questo nome come farmaci derivati da molecole fisiologiche secrete dalla corteccia della ghiandola surrenale. I farmaci glucocorticoidi, sviluppati a partire dal capostipite di questo gruppo di origine surrenalica, il cortisolo o idrocortisone, annoverano tra le loro fila varianti con diversa potenza. Rappresentano preziosi alleati in molte situazioni di tipo ospedaliero o ambulatoriale, qualora sia necessario ridurre l’impatto dell’infiammazione o della risposta immunitaria.

Sono pertanto farmaci indispensabili in molte patologie, al prezzo di effetti collaterali importanti.

Effetti del Cortisone sulla Glicemia

I pazienti con diabete, quando trattati con terapia steroidea per un'altra patologia, possono andare incontro a un peggioramento del controllo glicemico o a un vero e proprio scompenso, fino a emergenze mediche come la chetoacidosi o il coma iperosmolare. Il largo impiego dei farmaci corticosteroidei, peraltro, rende molto probabile che una persona con diabete si trovi a doverne fare uso nel corso della vita, trattandosi di prescrizioni mediche non facilmente sostituibili.

Anche soggetti in precedenza non diabetici sottoposti a terapie steroidee importanti possono manifestare un quadro metabolico che va dall'intolleranza ai carboidrati al diabete conclamato, fenomeni favoriti da una predisposizione individuale. Nella moderna classificazione, questo diabete indotto da glicocorticoidi rientra tra forme secondarie di diabete inserite nella voce "Altri tipi specifici di diabete": in questi casi la malattia, non presente in precedenza, è direttamente attribuibile alla terapia farmacologica con steroidi, di cui rappresenta un effetto collaterale particolarmente insidioso.

Il problema del diabete steroideo è stato presumibilmente sottovalutato in tempi precedenti. Le stime sono state influenzate dal metodo maggiormente utilizzato per la diagnosi, basato sul riscontro di una glicemia a digiuno uguale o superiore a 126 mg/dL in due occasioni separate, un risultato che in questa forma di diabete tende però ad essere sfuggente.

Impatto dei Farmaci Steroidei sui Valori Glicemici

Di recente alcune ricerche hanno infatti dimostrato come l'impatto maggiore dei farmaci steroidei sui valori glicemici si manifesti nelle misurazioni post-prandiali e specialmente in quelle delle ore mattutine e centrali; in molti casi studiati, laddove le glicemie a digiuno risultavano di sovente normali, la glicemia a 2 ore dai pasti appariva elevata. In uno studio di tipo prospettico, questo fenomeno appariva ben evidente in due gruppi di pazienti trattati con prednisolone per patologia renale o neurologica, nei quali la glicemia a due ore dal pranzo risultava elevata nel 40-50% dei soggetti (>200 mg/dL), contro un’evidente normalità della glicemia a digiuno (<100 mg/dL).

La decisione sull’utilizzo di questi farmaci richiede sempre un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici nel singolo paziente. È importante indagare i meccanismi principali con cui molecole di largo impiego (prednisone, prednisolone, desametasone) influenzano il compenso glicemico agendo sui passaggi fisiopatologici del diabete, al fine di impostare un trattamento adeguato.

Meccanismo d'azione dei Glucocorticoidi

Il normale meccanismo di azione dei farmaci corticosteroidei vede in prima istanza un legame con recettori presenti nel citoplasma; il complesso ormone-recettore migra in seguito nel nucleo cellulare, dove si lega a un promotore sul DNA che agisce come fattore di trascrizione. Agendo sull’espressione del DNA, i glucocorticoidi richiedono un certo tempo per produrre l’effetto farmacologico, una latenza di solito pari ad alcune ore. Già rilevabile per gli effetti più comuni sull’infiammazione, tale intervallo diventa ancora maggiore se si considerano effetti collaterali come quelli sul metabolismo glicemico.

Il cortisolo endogeno, secreto dalle ghiandole surrenali, partecipa al complesso meccanismo di protezione dei tessuti glucosio-sensibili, come il cervello e il cuore, dalla carenza energetica in fase di digiuno. I glucocorticoidi stimolano il fegato a produrre glucosio da aminoacidi e glicerolo nella via della gluconeogenesi, e liberarne altro dai depositi di glicogeno (glicogenolisi).

Ne emerge un quadro coerente di riduzione della sensibilità insulinica in cui un il cortisolo agisce in concerto con altri (glucagone, GH, adrenalina) mobilizzando substrati energetici e attivando il fegato per garantire livelli glicemici adeguati in carenza di alimentazione.

Questi ormoni iperglicemizzanti, denominati “controregolatori” configurano pertanto un assetto metabolico di insulinoresistenza: se questo può essere considerato normale quando provocato dal cortisolo naturale rilasciato dalla ghiandola surrenale, un eccesso di questo segnale legato ai corticosteroidi somministrati come farmaci spinge agli estremi l’effetto di insulinoresistenza portandolo verso il confine patologico.

Durata degli Effetti e Bioritmi

Dopo assunzione orale degli steroidi più comuni (prednisone e prednisolone) si verifica uno sfasamento temporale tra il loro picco di concentrazione plasmatica e gli effetti farmacologici sull’insulinoresistenza, spiegabile con la latenza dell’azione genomica. Dopo 4-8 ore si ha un picco di effetti che si protraggono per 12-16 ore. Studiando le curve insulinemiche ricavate in tempi più lunghi, si è visto che anche dopo 20 ore si potevano osservare concentrazioni plasmatiche di insulina molto elevate, a causa di un impatto protratto sull’insulinoresistenza.

Come descritto in precedenza, sulla durata di questi effetti sfavorevoli a carico del metabolismo glucidico influiscono in modo decisivo i bioritmi endogeni, con le oscillazioni di ormoni controregolatori. Infatti, a prescindere dall’orario di somministrazione del farmaco, è stata registrata una sovrapposizione dei picchi glicemici, che sembravano convergere verso le prime ore pomeridiane: si manifestavano infatti a circa 8 ore di distanza quando l’assunzione del farmaco avveniva al mattino, e a 5 ore quando avveniva più tardi, più o meno in tempi coincidenti.

Risultava evidente che l’iperglicemia non era in relazione lineare con la concentrazione plasmatica dello steroide ma si manifestava per il concorrere di più fattori: gli effetti protratti del farmaco e il bioritmo dell’organismo, con un’insulinoresistenza come somma di fattori che agiscono più marcatamente nel mattino e nel primo pomeriggio.

Anche la durata dell’escursione glicemica era simile con entrambe le modalità di somministrazione e l’effetto svaniva con il sopraggiungere delle ore notturne, con glicemie medie quasi identiche tra la mezzanotte successiva e le 12 del giorno dopo.

Il rischio di indurre un diabete mellito con la terapia con glucocorticoidi si eleva in proporzione a tipo e posologia del farmaco steroideo somministrato, ma anche e soprattutto in relazione alla durata del trattamento, per un “effetto somma” su un’insulinoresistenza che sembra consolidarsi nel tempo.

Impatto Clinico e Trattamento

L'uso antinfiammatorio e immunosoppressivo dei farmaci corticosteroidei interviene su condizioni cliniche importanti (patologie respiratorie, patologie renali di origine immunologica, vasculiti, trapianti d'organo). In tali contesti, l'insorgenza di un disequilibrio glicemico ha un impatto negativo sulla prognosi di questi pazienti, sia nei pazienti ospedalizzati sia in ambiente ambulatoriale.

La terapia di scelta del diabete steroideo è quella insulinica. La metformina agisce prevalentemente come insulino-sensibilizzante a livello epatico e sembrerebbe quindi un buon candidato in questo tipo di diabete. Tuttavia, non è un farmaco ideale in patologie associate a insufficienza renale o ipossia, condizioni spesso presenti in pazienti trattati con corticosteroidi.

Le sulfoniluree hanno due problemi: una finestra terapeutica limitata che non consente l’adeguamento posologico all’aumentare delle dosi di steroidi e una lunga durata d’azione che espone a un rischio ipoglicemico in caso di riduzione delle dosi di corticosteroidi. Anche i glitazoni appaiono poco maneggevoli in questo ambito, per la lunga latenza del loro effetto terapeutico, per la durata eccessiva di azione e per la tipologia degli effetti collaterali possibili (edemi, insufficienza cardiaca, aumentato rischio di fratture) che possono esacerbare quelli degli steroidi che vanno nello stesso senso (osteoporosi, aumento di peso per adiposità centrale, edema periferico).

In alcuni studi, buoni risultati sono stati ottenuti con l’impiego di exenatide, farmaco del gruppo degli incretino-mimetici che agisce come agonista del recettore del GLP-1. Questo tipo di sostanze agisce mimando l’azione di ormoni di provenienza intestinale, come il GLP-1, che rispondono al carico di glucidi e altri nutrienti introdotti con gli alimenti tramite segnali fisiologici che modulano l’escursione glicemica postprandiale: rallentamento dello svuotamento gastrico, potenziamento della secrezione insulinica, riduzione della secrezione di glucagone, raggiungimento più rapido del senso di sazietà. Tali presupposti supportano l’utilizzo di farmaci come exenatide con una base razionale abbastanza valida, confermata dalle prime ricerche in tal senso.

Le insuline ad azione rapida sono utili nel controllo dell’iperglicemia postprandiale e sembrerebbero quindi la scelta migliore. In linea con questa base concettuale, l’insulina regolare e gli analoghi rapidi hanno rappresentato i principali strumenti di cura per il diabete indotto da steroidi.

Tenendo presente che molecole come prednisone e prednisolone hanno una durata di effetto di circa 12 ore sulla glicemia e che il desametasone ha su di essa un effetto ancora più protratto, può risultare molto efficace l’impiego di insuline che ricalchino questi “tempi” dell’iperglicemia: insulina intermedia (isofano/NPH) nel primo caso e glargine o detemir nel secondo.

Ovviamente, quando l’insulina basale non risulti sufficiente a controllare i repentini rialzi glicemici in occasione dei pasti, è sempre indicato aggiungere i boli.

Considerazioni Speciali

Si potrebbe pensare che la correzione scrupolosa del diabete indotto da steroidi sia una misura eccessiva nei casi di pazienti in trattamento palliativo. In realtà, in base all’obiettivo clinico “olistico” che in questi casi privilegia al massimo grado il mantenimento della migliore qualità di vita possibile, ridurre o eliminare i disturbi immediati e la possibilità di complicanze acute più serie indotte dall’iperglicemia rappresenta un passaggio eticamente valido.

Tenendo presenti target glicemici meno stringenti, la scelta sul “se e come” trattare dovrà avvenire certamente in accordo con le preferenze del paziente e della famiglia, stabilendo un percorso che coinvolga tutti i soggetti interessati, compresi i medici e il personale infermieristico, sempre nell’ottica di ottimizzare al massimo la qualità di vita del malato.

In base alle evidenze presentate, è facile notare come le modalità di trattamento del diabete steroideo siano in stretta relazione con la condizione clinica di base e con i rilievi dei profili glicemici. Nei casi in cui il paziente sia in trattamento cortisonico stabile e non si registrino glicemie particolarmente impegnative è possibile prendere in considerazione farmaci come la metformina o l'exenatide, sempre verificando attentamente l'appropriatezza della scelta in base alla condizione clinica specifica.

Diabete di Nuova Insorgenza Dopo Trapianto (NODAT)

Il termine diabete di nuova insorgenza dopo trapianto (new onset diabetes after transplant, NODAT) è utilizzato per descrivere i pazienti in cui il diabete si manifesta per la prima volta dopo un trapianto. La difficoltà nel conoscere e diagnosticare in modo adeguato la presenza di diabete prima del trapianto ha recentemente portato una consensus di esperti ad unificare ogni diabete diagnosticato dopo un trapianto nel termine più generale post-transplantation diabetes mellitus (PTDM).

Diagnosi del Diabete Steroideo

La diagnosi di diabete steroideo non è facile ed è oggetto di discussione, poiché gli abituali criteri diagnostici per il diabete non sono adeguati né sufficientemente sensibili per formularla. È stato infatti ad esempio osservato che il 42% dei soggetti nefropatici ed il 50% dei soggetti con patologie neurologiche in trattamento cronico con steroidi avevano glicemie postprandiali > 200 mg/ dl pur in presenza di glicemie a digiuno < 100 mg/ dl. Si suggerisce pertanto di porre la diagnosi clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo.

In questa prospettiva e con l’obiettivo di evitare la omissione della diagnosi di diabete steroideo è stato anche suggerito un algoritmo diagnostico che prevede di misurare la glicemia a digiuno e postprandiale in tre giorni consecutivi in ogni soggetto non diabetico che sia stato trattato con corticosteroidi per più di una settimana, ponendo come soglia diagnostica una glicemia postprandiale di 150 mg/ dl. I soggetti euglicemici dovrebbero comunque ripetere settimanalmente la glicemia a digiuno e postprandiale per un mese.

La diagnostica precoce può anche essere più efficace se si considerano i fattori di rischio per lo sviluppo di diabete steroideo. Per tutti i pazienti essi sono: la dose dello steroide, la durata del trattamento, il trattamento continuativo e non a boli, l’età, il sesso maschile, l’indice di massa corporea elevato, la pregressa ipotolleranza ai carboidrati, la familiarità per diabete, la razza nera.

Effetti metabolici dei corticosteroidi

A livello epatico: dosi farmacologiche di glucocorticoidi aumentano la produzione epatica di glucosio, prevalentemente per aumento della gluconeogenesi.
A livello muscolare: i corticosteroidi inibiscono la cascata fosforilativa successiva al legame insulina- recettore e inducono insulino-resistenza attraverso l’azione litica lipidica e proteica.
A livello adiposo: i corticosteroidi antagonizzano l’azione insulinica di stimolazione della captazione di glucosio e di inibizione della lipolisi.
A livello dell’insula pancreatica: la somministrazione di glucocorticoidi acutamente riduce la fase precoce di risposta insulinica allo stimolo con glucosio e la secrezione di insulina indotta da arginina.

Tabella: Gestione del Diabete Steroideo

Condizione del Paziente	Raccomandazioni
Pazienti non diabetici con glicemia normale	Misurare la glicemia prima e dopo l’inizio del cortisonico, con frequenza nei primi 2-3 giorni.
Pazienti diabetici o con alterata tolleranza al glucosio (IGT)	Aumentare il dosaggio degli antidiabetici e monitorare con maggior frequenza i livelli di glicemia.
Pazienti con NOSID	Ricevere un trattamento antidiabetico per mantenere livelli di glucosio a digiuno compresi fra 70 e 130 mg/dl e <180 mg/dl 2 ore dopo i pasti.