Antidolorifici e Glicemia: Scopri Tutti gli Effetti Collaterali e Come Proteggerti!

Introduzione

Diverse ricerche pubblicate negli ultimi anni hanno fatto sospettare che l’uso continuativo e prolungato di inibitori della pompa protonica (PPI), possa aumentare il rischio di sviluppare il diabete mellito. I PPI, di cui fa parte anche il pantoprazolo, sono tra i primi dieci farmaci più utilizzati nel mondo per trattare malattie correlate all’acidità gastrica, come l’ulcera peptica e la malattia da reflusso gastroesofageo.

Pantoprazolo e Glicemia: Cosa Dice la Ricerca

I dati a riguardo non sono tutti concordanti: uno studio condotto a Taiwan, per esempio, riporta un effetto protettivo dei PPI per lo sviluppo di diabete. L’ultima ricerca su questi farmaci è stata fatta da studiosi italiani utilizzando i registri farmaceutici della Regione Lombardia.

L’associazione tra uso di PPI e diabete è risultata più evidente nelle persone che presentano contemporaneamente più malattie e che quindi hanno uno stato di salute più compromesso.

Sono state fatte diverse ipotesi per giustificare questo ipotetico legame tra antiacidi e diabete. Una riguarda le alterazioni del microbiota intestinale, cioè di quella serie di batteri presenti normalmente nell’intestino in grado di giocare un ruolo protettivo o peggiorativo nei confronti di molte malattie. È noto che l’uso continuativo di PPI possa modificare il tipo di batteri che colonizzano il cavo orale e l’intestino e questo può influire sul metabolismo glucidico, favorendo lo sviluppo di diabete.

Tutte le ricerche condotte fino ad ora hanno il limite di non confrontare contemporaneamente gruppi omogenei di pazienti, ma di guardare a posteriori quello che è successo in persone che assumevano i farmaci, con il grosso limite di non poter escludere fattori confondenti che fanno aumentare il rischio di diabete. Tra questi i più importanti potrebbero essere il sovrappeso e l’obesità: è noto che il sovrappeso è associato al riflusso gastroesofageo (quindi molte persone possono aver bisogno di assumere PPI per tale motivo), ma i chili di troppo sicuramente contribuiscono ad aumentare il rischio di diabete.

Tramadolo e Ipoglicemia

I pazienti trattati con tramadolo sarebbero soggetti a un rischio di ipoglicemia dieci volte più alto rispetto a quello dei trattati con altri analgesici oppioidi. Questi i risultati dell'analisi condotta sui dati provenienti dal Sistema di segnalazione degli eventi avversi (Aers) e dal Sistema di segnalazione degli effetti collaterali (Faers) della Food and Drug Administration (Fda).

Circa 12 milioni le segnalazioni di eventi avversi giunte alla Fda tra gennaio 2004 e marzo 2019 e analizzate dai ricercatori dell'Università di San Diego, California. Le segnalazioni riguardavano casi legati all'utilizzo di oppioidi in monoterapia, tra i quali tramadolo, codeina, idrocodone, ossicodone, morfina, fentanil e metadone. Ciascuna delle segnalazioni riconducibile a un determinato farmaco è stata ricondotta a una coorte di analisi.

Lo studio si è inoltre focalizzato su altri farmaci non oppioidi, come gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e ricettori Nmda (ketamina e memantina). Tra tutte le classi di farmaci esaminate, il tramadolo presentava un rischio di ipoglicemia 10 volte più alto rispetto all'uso di altri oppioidi (l'unico farmaco con effetti simili è stato il metadone).

I ricercatori spiegano che questa tipologia di reazione avversa è relativamente nuova, sebbene alcuni indizi fossero già comparsi durante studi realizzati su cavie animali. L'ipoglicemia può verificarsi sia in pazienti affetti da diabete che sani, e portare a complicazioni serie come disfunzioni neurocognitive, perdita della vista e deterioramento della qualità di vita.

«Lo scopo era fornire una ricerca basata su dati oggettivi in merito al rischio di ipoglicemia durante il trattamento con analgesici oppioidi - spiega Tigran Makunts, uno dei ricercatori -. Il messaggio che deriva dallo studio è un invito ai medici a fare attenzione al livello di zucchero nel sangue, o a quello dell'insulina, in particolare nei pazienti con predisposizione al diabete.

Metformina: Un Farmaco per il Diabete

La metformina è un farmaco ipoglicemizzante utilizzato per trattare il diabete. La metformina viene dispensata solo dopo presentazione di una ricetta ripetibile RR - medicinali soggetti a prescrizione medica, con data e firma del medico prescrivente. La metformina è stata inserita nella classe A, quindi dei farmaci ritenuti indispensabili per le cure mediche (salvavita) e quelli per le malattie croniche, interamente rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), a meno che non sia presente una nota AIFA, che vincola la rimborsabilità a specifiche condizioni patologiche o terapeutiche in atto.

Come Agisce la Metformina

Nei pazienti diabetici, il pancreas non riesce più a produrre quantità sufficienti di insulina o non è in grado di utilizzare in modo corretto l’insulina prodotta. L’insulina è un ormone che permette al corpo di assimilare il glucosio (zucchero) dal sangue. Il corpo utilizza il glucosio per produrre energia o lo immagazzina per utilizzi futuri.

La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, è cioè in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali sia postprandiali. La metformina stimola la produzione del glicogeno a livello intracellulare agendo sull’enzima che sintetizza il glicogeno (glicogeno sintetasi). L’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo. Nel 2022 è stato identificato il meccanismo responsabile di questo effetto. Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia.

Indicazioni e Dosaggio

Metformina è utilizzata per trattare pazienti con diabete di tipo 2 quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non sono stati sufficienti a controllare i livelli di glucosio nel sangue. Metformina non può sostituire i benefici di uno stile di vita sano. È necessario continuare a seguire tutti i consigli sulla dieta avuti dal medico e fare regolarmente esercizio fisico.

È importante assumere sempre la metformina seguendo esattamente le istruzioni del medico. Il dosaggio iniziale può variare sulla base dell’età del paziente e della sua funzionalità renale.

In monoterapia e in associazione con altri agenti antidiabetici orali: la dose di partenza usuale è pari a 500 mg o 850 mg di metformina 2 o 3 volte al giorno somministrati durante o dopo i pasti. Dopo 10 - 15 giorni la dose deve essere adattata in base agli esiti delle misurazioni della glicemia. Un lento incremento della dose può determinare un miglioramento della tollerabilità gastrointestinale del farmaco. La dose massima raccomandata di metformina negli adulti è di 3 g al giorno, da assumere in 3 dosi separate.

Associazione con insulina: metformina ed insulina possono essere usate in terapia combinata per ottenere un miglior controllo del glucosio ematico.

Monoterapia ed associazione con insulina: la metformina può essere utilizzata nei bambini di età uguale o superiore ai 10 anni e negli adolescenti. In genere, la dose iniziale è 500 mg o 850 mg di metformina una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base dei valori della glicemia.

La metformina va assunta durante o dopo il pasto con un bicchiere d’acqua. Questo evita di avere gli effetti indesiderati che disturbano la digestione. Se si assume una dose al giorno, prenderla al mattino (colazione). Se si assumono due dosi separate al giorno, prenderle al mattino (colazione) e alla sera (cena).

Effetti Collaterali e Precauzioni

Gli effetti collaterali tipici che si possono osservare dopo l’assunzione di metformina in circa un paziente su 10 sono problemi digestivi come nausea, vomito, diarrea, mal di pancia (dolore addominale) e perdita di appetito. In alcuni pazienti si può anche avere una alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati compaiono più spesso all’inizio del trattamento. Può risultare utile suddividere le dosi di farmaco nel corso della giornata e assumere la metformina durante o subito dopo il pasto.

Se si assume più metformina di quanto necessario si può manifestare acidosi lattica. L’accumulo di metformina si manifesta con un peggioramento acuto della funzionalità renale e un aumento del rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave, che insorge con maggior frequenza in seguito ad un peggioramento acuto della funzione renale o di una malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’acidosi lattica si manifesta con sintomi non specifici come vomito, mal di pancia (dolore addominale) con crampi muscolari, sensazione di malessere generale con estrema stanchezza e difficoltà respiratorie. Ulteriori sintomi includono riduzione della temperatura corporea e del battito cardiaco. Se si manifestano alcuni di questi sintomi, è necessario ricorrere immediatamente a cure mediche, poiché l’acidosi lattica può portare al coma.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale come antipertensivi, diuretici e gli antiinfiammatori non steroidei (FANS)) in pazienti trattati con metformina.

Se si dimentica di prendere la metformina, non assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza di un’altra dose.

Interazioni Farmacologiche e Avvertenze

IMPORTANTE: è possibile che, quando due o più farmaci vengono assunti in associazione, uno o più di questi farmaci interferiscano tra di loro causando effetti collaterali anche gravi. Questi sono eventi relativamente rari e non si verificano in tutti i pazienti. Inoltre, l’intensità e la gravità dell’interazione dipendono da diversi fattori: dosaggio utilizzato, durata del trattamento, contemporaneità della somministrazione, dieta e/o corredo genetico del paziente.

Se è necessario assumere la metformina, è importante informare il medico se si sta assumendo, se si ha recentemente assunto o se si potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Potrebbe essere necessario effettuare più spesso le analisi della glicemia e un controllo della funzionalità dei reni.

E’ necessario adottare delle particolari precauzioni nel caso di cosomministrazione con medicinali che possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica. Nel caso di cosomministrazione con farmaci con attività iperglicemica intrinseca (ad es. corticosteroidi, tetracosactide [SNC], beta-2-agonisti e diuretici), può essere necessario controllare più frequentemente la glicemia, specialmente all’inizio del trattamento. Prestare particolare attenzione anche in caso di cosomministrazione della metformina assieme ad altri farmaci antidiabetici che possono causare ipoglicemia (sulfoniluree, insulina, meglitinidi).

L’ipoglicemia ha dei sintomi specifici, come debolezza, capogiri, aumento della sudorazione, accelerazione dei battiti cardiaci, disturbi alla vista o difficoltà di concentrazione.

L’uso concomitante con alcol non è raccomandato. L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Utilizzo di agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati durante un esame radiologico può causare una nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo può portare ad accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette, che si verificano dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco, è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dello stesso.

Metformina e Gravidanza/Allattamento

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina.

Antidiabetici e Metabolismo Osseo

Il diabete si associa spesso a disturbi ossei come l’osteoporosi, poiché il metabolismo del glucosio influenza la salute ossea e viceversa. Alcuni farmaci antiosteoporotici possono influenzare il decorso del diabete, probabilmente laddove modificano i marker del turnover osseo, che a loro volta potrebbero modificare il metabolismo del glucosio. I farmaci antiriassorbitivi, gli agenti anabolizzanti e gli integratori di calcio e vitamina D risultano avere effetti positivi o neutri sul decorso o lo sviluppo del diabete.

Nello studio di Schwartz, Schafer e colleghi, l’alendronato e l’acido zoledronico non risultano ripotare effetti significativi sul diabete o sulla glicemia nelle donne in postmenopausa. Tuttavia, gli studi retrospettivi di Chan e colleghi e di Toulis e colleghi mostrano che alcuni bifosfonati potrebbero ridurre il rischio di diabete. Anche le ricerche riguardanti il denosumab sono contrastanti.

La somministrazione intermittente di PTH 1-34 risulta comportare un modesto aumento transitorio dei livelli di calcio e paratormone senza avere alcun effetto sull’omeostasi del glucosio. Il PTH 1-84, invece, sembra aumentare sia l’OC che l’uOC e diminuire la glicemia a digiuno. La più recente meta-analisi sull’argomento, pubblicata nel 2016, mostra che l’integrazione di calcio e vitamina D avrebbe effetti positivi sul diabete.

Farmaci che Possono Influire sulla Glicemia

Alcuni principi attivi possono anticipare l'appuntamento con il diabete in persone già predisposte. Altri creano situazioni di obesità o squilibri nella betacellula tali da provocare il diabete di tipo 2. Quasi sempre il gioco 'vale la candela' perché la terapia tiene a bada malattie ben più gravi.

«Sì, può succedere: alcune categorie di farmaci prescritti per terapie di lunga durata, in modo diversi, hanno come effetto secondario un marcato aumento della glicemia», risponde Carlo Bruno Giorda, responsabile della Struttura complessa di Malattie Metaboliche e Diabetologia della Asl Torino 5, «in alcuni casi il pancreas riesce a reagire alla ‘sfida’ posta dal farmaco e mantenere comunque la glicemia nella norma, in altri casi dà luogo a quello che possiamo definire un ‘diabete temporaneo’.

Finché dura la somministrazione del farmaco, per esempio a base di cortisonici, le glicemie tendono a restare sopra i livelli ‘di guardia’ per poi abbassarsi quando la cura termina o è sospesa. Più frequente il caso in cui la terapia slatentizza un equilibrio già instabile, è la ‘goccia che fa traboccare il vaso’ e anticipa un diabete che forse prima o poi si sarebbe manifestato comunque.

Corticosteroidi

I più comuni sono i corticosteroidi o cortisonici. «Sono principi attivi simili al cortisone naturalmente prodotto dall’organismo. Oltre a essere un potente anti-infiammatorio, il cortisone ha una azione esattamente opposta a quella dell’insulina», spiega Baccetti che presiede la Sezione regionale Toscana della Associazione Medici Diabetologi, «è il cortisone per esempio che poche ore prima del risveglio e nei momenti di stress aumenta naturalmente la quota di glucosio nel sangue».

Cosa si può fare? «Prima di tutto il medico che prescrive cortisonici per terapie di lunga durata valuterà il rischio che il paziente ha di sviluppare il diabete sulla base dei consueti fattori di rischio, poi potrà raccomandare l’esercizio fisico e una alimentazione povera di zuccheri semplici e un frequente controllo anche domiciliare della glicemia», nota Giorda che è stato presidente della Associazione Medici Diabetologi nel biennio 2011-2013. «Può chiedere alla persona di effettuare periodici controlli della glicemia, se la glicemia supera i livelli di guardia si può impostare una terapia con metformina o nei maschi con pioglitazone.

Antipsicotici

I farmaci anti-psicotici invece portano al diabete come conseguenza del rapido aumento di peso. L’effetto è rilevante, anche se è un po’ meno marcato nei farmaci ‘atipici’ o di seconda generazione. E il rapido aumento di peso facilita la comparsa del diabete.

Cosa si può fare? «Questi farmaci curano disturbi molto seri, invalidanti e pericolosi per il soggetto, nota Baccetti che nel XIX Congresso della Associazione Medici Diabetologi tenuto a Roma nel maggio 2013 ha presieduto una sessione dedicata proprio all’effetto diabetogeno di questi farmaci. «Sicuramente lo psichiatra raccomanderà di ridurre l’effetto obesiogeno del farmaco con una pratica di esercizio fisico e con una alimentazione moderata.

Nella sessione che ho presieduto a Roma il collega svedese Lindh ha presentato dati che mostrano come la contemporanea somministrazione di Metformina in questi soggetti, seppur non ancora diabetici, ne riduca il rischio di sviluppare la malattia grazie all’azione sul peso e soprattutto sull’insulino resistenza. In un paziente che ha un forte rischio di sviluppare diabete gli psichiatri potrebbero valutare in certo casi se passare dai farmaci antipsicotici classici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni: ad esempio aloperidolo, cloropromaziona, clotiapina, promazina) a quelli atipici o di seconda generazione che possono avere effetti secondari meno marcato come Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone o ziprasidon.

Inibitori della Proteasi e della Transcrittasi Inversa

Lo stesso discorso vale per gli inibitori della proteasi e della transcrittasi inversa che hanno permesso alle persone HIV positive di tenere sotto controllo quella gravissima e spesso mortale sindrome che è l’Aids. «Questi farmaci hanno un effetto iperglicemizzante in quanto riducono la secrezione di insulina da parte della betacellula, e perché pare agiscono su quei ‘canali’ che fanno entrare il glucosio nelle cellule, detti GLUT 4, rallentandone l’azione, ma d’altra parte tengono letteralmente in vita il paziente.

Diuretici Tiazidici e Beta Bloccanti

È il caso dei diuretici tiazidici (Clorotiazide, Clortalidone, Idroclorotiazide, Triclormetiazide, Idroflumetazide, Metolazone, Chinetazone). Sono i ‘grandi vecchi’ tra i farmaci contro la pressione e i beta bloccanti di prima generazione. I tiazidici non sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione nel diabete e nelle persone a rischio di diabete”, ricorda Baccetti ma possono essere utilizzati in aggiunta ad altri farmaci per raggiungere gli obiettivi pressori.

Statine

I timori sull’effetto diabetogeno delle statine sono invece molto limitati.

Lo specialista che prescrive per lungo tempo farmaci che possono ‘far venire il diabete’ deve prendere in considerazione questi aspetti «dovrebbe mettere in guardia il paziente e consigliargli di modificare le sue abitudini di vita, aumentando l’esercizio fisico e riducendo le quantità di calorie in modo da compensare almeno in parte l’effetto dei farmaci che sta per prescrivere. Dovrebbe anche consigliare al paziente di monitorare non occasionalmente la sua glicemia sia a digiuno sia a due ore dal pasto», nota Giorda che presiede il Centro Studi e Ricerche dell’AMD, «sicuramente io consiglierei al paziente che non ha ricevuto una informazione precisa su questo aspetto della terapia di rivolgersi al Medico di Medicina Generale e chiedergli aiuto e consiglio su come contrastare gli effetti diabetogeni della terapia che comunque deve seguire. Un accesso diretto alla specialistica potrebbe essere improprio.

Antibiotici e Glicemia

L’antibiotico di per sé non incide sull’aumentare della glicemia. Le infezioni, indipendentemente dall’assunzione di antibiotici, possono causare un aumento temporaneo della glicemia. Alcuni antibiotici possono interferire con l’azione di alcuni farmaci antidiabetici orali, come i sulfamidici. Questo può portare a un aumento della glicemia in alcuni pazienti.

Alcune volte la glicemia alta può anticipare l’insorgenza di stati febbrili. Discorso diverso se si stanno assumendo farmaci, come il cortisone ad esempio, per infezioni più gravi. Il cortisone nelle sue caratteristiche può portare ad alterare i livelli di glicemia.

Se sei diabetico e stai assumendo antibiotici, è importante monitorare attentamente i livelli di glicemia. Se noti un aumento significativo della glicemia durante l’assunzione di antibiotici, informa il tuo medico curante.

Ibuprofene: Aggiornamenti sull'Uso e Rischi Cardiovascolari

Il Comitato Prac dell’Ema raccomanda di aggiornare le informazioni sull’uso di ibuprofene a dosi elevate, pari a 2.400 mg o più al giorno. I benefici restano comunque superiori ai rischi. Tuttavia l’assunzione del principio attivo a questo dosaggio dovrebbe essere evitata da pazienti con problemi cardiaci o circolatori importanti.

In particolare l’ibuprofene è un antidolorifico e anti-infiammatorio che serve a trattare dolore, febbre e infiammazione. La sua azione consiste nel bloccare un enzima chiamato ciclo-ossigenasi, che produce sostanze - prostaglandine - coinvolte nel dolore e nell’infiammazione. La dose consueta per adulti e bambini al di sopra dei 12 anni varia da 200 a 400 milligrammi presi in maniera ripetuta, tre o quattro volte al giorno.

In base a tale revisione, lìibuprofene sembra ridurre gli effetti anti-coagulanti dell’aspirina. Tuttavia, spiegano gli esperti, non ci sono evidenze certe sulla eventuale riduzione, da parte dell’ibuprofene, degli effetti benefici dell’aspirina, assunta a basse dosi, rispetto alla prevenzione di infarto ed ictus.

Tabella Riepilogativa dei Farmaci e dei Loro Effetti sulla Glicemia

Farmaco	Effetto sulla Glicemia	Note
Pantoprazolo (e altri PPI)	Potenziale aumento del rischio di diabete	Studi non concordanti, rischio maggiore in pazienti con altre patologie
Tramadolo	Aumento del rischio di ipoglicemia	Rischio 10 volte superiore rispetto ad altri oppioidi
Metformina	Riduzione dei livelli di glucosio nel sangue	Farmaco ipoglicemizzante per il trattamento del diabete di tipo 2
Corticosteroidi (Cortisonici)	Aumento della glicemia	Azione opposta all'insulina
Antipsicotici	Aumento del rischio di diabete	Conseguenza del rapido aumento di peso
Inibitori della Proteasi e della Transcrittasi Inversa	Aumento della glicemia	Riduzione della secrezione di insulina
Diuretici Tiazidici e Beta Bloccanti	Aumento del rischio di diabete	Utilizzati per il controllo della pressione