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Gastroprotettori ed Effetti sulla Glicemia: Un'Analisi Approfondita

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Alcune persone affermano: «Mi è venuto il diabete per colpa di un farmaco». Ma può essere vero? La risposta è affermativa: alcune categorie di farmaci prescritti per terapie di lunga durata, in modo diversi, hanno come effetto secondario un marcato aumento della glicemia.

In alcuni casi il pancreas riesce a reagire alla ‘sfida’ posta dal farmaco e mantenere comunque la glicemia nella norma; in altri casi dà luogo a quello che possiamo definire un ‘diabete temporaneo’. Finché dura la somministrazione del farmaco, per esempio a base di cortisonici, le glicemie tendono a restare sopra i livelli ‘di guardia’ per poi abbassarsi quando la cura termina o è sospesa. Più frequente il caso in cui la terapia slatentizza un equilibrio già instabile, è la ‘goccia che fa traboccare il vaso’ e anticipa un diabete che forse prima o poi si sarebbe manifestato comunque.

Questi effetti sono ben noti ai Medici di Medicina Generale e agli specialisti che prescrivono queste terapie. Quasi sempre il gioco 'vale la candela' perché la terapia tiene a bada malattie ben più gravi. Il fatto è che stiamo parlando di terapie efficacissime che non hanno alternative valide. Alcuni principi attivi possono anticipare l'appuntamento con il diabete in persone già predisposte. Altri creano situazioni di obesità o squilibri nella betacellula tali da provocare il diabete di tipo 2.

Farmaci Comuni e Rischio di Diabete

Quali farmaci possono creare o anticipare il diabete di tipo 2?

Corticosteroidi

I più comuni sono i corticosteroidi o cortisonici. Sono principi attivi simili al cortisone naturalmente prodotto dall’organismo. Oltre a essere un potente anti-infiammatorio, il cortisone ha una azione esattamente opposta a quella dell’insulina. È il cortisone per esempio che poche ore prima del risveglio e nei momenti di stress aumenta naturalmente la quota di glucosio nel sangue.

Cosa si può fare?

Prima di tutto il medico che prescrive cortisonici per terapie di lunga durata valuterà il rischio che il paziente ha di sviluppare il diabete sulla base dei consueti fattori di rischio, poi potrà raccomandare l’esercizio fisico e una alimentazione povera di zuccheri semplici e un frequente controllo anche domiciliare della glicemia. Può chiedere alla persona di effettuare periodici controlli della glicemia, se la glicemia supera i livelli di guardia si può impostare una terapia con metformina o nei maschi con pioglitazone.

Anti-psicotici

I farmaci anti-psicotici invece portano al diabete come conseguenza del rapido aumento di peso. L’effetto è rilevante, anche se è un po’ meno marcato nei farmaci ‘atipici’ o di seconda generazione. E il rapido aumento di peso facilita la comparsa del diabete.

Cosa si può fare?

Questi farmaci curano disturbi molto seri, invalidanti e pericolosi per il soggetto. Sicuramente lo psichiatra raccomanderà di ridurre l’effetto obesiogeno del farmaco con una pratica di esercizio fisico e con una alimentazione moderata. In un paziente che ha un forte rischio di sviluppare diabete gli psichiatri potrebbero valutare in certo casi se passare dai farmaci antipsicotici classici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni: ad esempio aloperidolo, cloropromaziona, clotiapina, promazina) a quelli atipici o di seconda generazione che possono avere effetti secondari meno marcato come Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone o ziprasidon.

Lo stesso discorso vale per gli inibitori della proteasi e della transcrittasi inversa che hanno permesso alle persone HIV positive di tenere sotto controllo quella gravissima e spesso mortale sindrome che è l’Aids. Questi farmaci hanno un effetto iperglicemizzante in quanto riducono la secrezione di insulina da parte della betacellula, e perché pare agiscono su quei ‘canali’ che fanno entrare il glucosio nelle cellule, detti GLUT 4, rallentandone l’azione, ma d’altra parte tengono letteralmente in vita il paziente.

Diuretici tiazidici e beta bloccanti

Il punto di equilibrio è meno chiaro per farmaci che non ‘salvano la vita’ ma contribuiscono a controllare dei fattori di rischio e che hanno delle alternative. È il caso dei diuretici tiazidici (Clorotiazide, Clortalidone, Idroclorotiazide, Triclormetiazide, Idroflumetazide, Metolazone, Chinetazone). Sono i ‘grandi vecchi’ tra i farmaci contro la pressione e i beta bloccanti di prima generazione. I tiazidici non sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione nel diabete e nelle persone a rischio di diabete, ma possono essere utilizzati in aggiunta ad altri farmaci per raggiungere gli obiettivi pressori. I timori sull’effetto diabetogeno delle statine sono invece molto limitati.

Cosa si può fare

Lo specialista che prescrive per lungo tempo farmaci che possono ‘far venire il diabete’ deve prendere in considerazione questi aspetti, dovrebbe mettere in guardia il paziente e consigliargli di modificare le sue abitudini di vita, aumentando l’esercizio fisico e riducendo le quantità di calorie in modo da compensare almeno in parte l’effetto dei farmaci che sta per prescrivere. Dovrebbe anche consigliare al paziente di monitorare non occasionalmente la sua glicemia sia a digiuno sia a due ore dal pasto. Sicuramente io consiglierei al paziente che non ha ricevuto una informazione precisa su questo aspetto della terapia di rivolgersi al Medico di Medicina Generale e chiedergli aiuto e consiglio su come contrastare gli effetti diabetogeni della terapia che comunque deve seguire.

Inibitori della Pompa Protonica (PPI) e Diabete

Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono farmaci che portano alla soppressione a lungo termine della secrezione acida sia basale che stimolata dai pasti mediante l’inibizione irreversibile della pompa H+/K+ ATPasi (o pompa protonica) sulle cellule parietali gastriche, e rappresentano la terapia di prima scelta nei pazienti con disturbi legati all’acido come malattia da reflusso gastroesofageo, esofago di Barrett e ulcere peptiche e per prevenire il sanguinamento gastrointestinale durante l’assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei.

Negli ultimi 3 decenni, a causa della loro efficacia, dell’introduzione di composti generici e del loro uso come farmaci da banco in diversi stati, il mercato di questi farmaci è progressivamente aumentato collocandoli tra i primi 10 farmaci più comunemente usati in tutto il mondo; parallelamente, l’espansione del mercato dei PPI ha visto crescenti preoccupazioni riguardo all’uso improprio di questi farmaci nella pratica clinica, nonché ai possibili effetti collaterali e, in particolare, alle reazioni avverse al loro uso prolungato tra cui fratture, ipomagnesemia, carcinoidi gastrici, malattie renali croniche, demenza e diarrea da Clostridium difficile, come evidenziato da diversi studi.

È importante sottolineare che i cambiamenti nel microbioma intestinale sono stati ipotizzati per svolgere un ruolo nella fisiopatologia delle malattie metaboliche, tra cui obesità, insulino-resistenza, steatosi epatica non alcolica e diabete; recentemente, infatti, è stato evidenziato che gli IPP possono alterare il normale ambiente batterico a livello dell’esofago distale, dello stomaco, dell’intestino tenue e del colon. Altri potenziali meccanismi sono da imputare all’ipomagnesiemia indotta da PPI (che porta a infiammazione di basso grado e resistenza all’insulina), la riduzione dell’IGF-1 e l’attivazione del recettore X del pregnano, che è coinvolta nella regolazione del metabolismo epatico del glucosio.

Ciononostante, i dati clinici sull’associazione tra uso di PPI e diabete sono limitati e incoerenti per trarre conclusioni definitive; pertanto, è ancora dibattuto se l’uso prolungato di inibitori della pompa protonica (PPI) possa influire sulla salute metabolica.

Studio Caso-Controllo in Lombardia

A questo scopo, un gruppo di ricercatori italiani si è occupato di condurre uno studio caso-controllo all’interno di una coorte di 777.420 pazienti recentemente trattati con PPI tra il 2010 e il 2015 in Lombardia, con l’obiettivo di studiare la relazione tra l’uso prolungato di PPI e il rischio di sviluppare il diabete.

Un totale di 50.535 persone con diagnosi di diabete fino al 2020 sono state abbinate a un numero uguale di controlli selezionati casualmente dai membri della coorte in base all’età, al sesso e allo stato clinico. L’esposizione al trattamento con PPI è stata valutata in coppie caso-controllo in base al tempo di terapia.

Risultati dello Studio

I risultati ottenuti hanno evidenziato che l’uso prolungato di PPI è associato ad un aumento del rischio di diabete dopo aggiustamento per diversi potenziali fattori di confondimento. Il rischio era progressivamente più alto con il tempo trascorso in terapia più lungo, risultando il 19%, 43% e 56% più alto nei pazienti che assumevano PPI rispettivamente da 8 settimane a 6 mesi, da 6 mesi a 2 anni e per > 2 anni, rispetto ad una durata del trattamento < 8 settimane. I risultati sono stati coerenti quando le analisi sono state stratificate in base all’età, al sesso e al profilo clinico, con gli OR più elevati tra i pazienti più giovani e quelli con complessità clinica peggiore.

Sebbene siano ancora necessari studi futuri per convalidare i nostri risultati, il presente studio suggerisce che il trattamento prolungato con IPP è associato a un rischio più elevato di sviluppare il diabete, in particolare negli individui più giovani e nei pazienti con maggiore complessità clinica rispetto ad altre popolazioni di pazienti. Se confermati, questi risultati potrebbero avere importanti implicazioni sia per la salute pubblica che per la pratica clinica, dato l’elevato numero di pazienti trattati con IPP e l’influenza del diabete sulla morbilità e mortalità correlata alle sue possibili complicanze micro e macrovascolari.

Raccomandazioni

I medici dovrebbero quindi evitare la prescrizione non necessaria di questa classe di farmaci, in particolare per l’uso a lungo termine.

PPI solo se indicati

Tutte le ricerche condotte fino ad ora hanno il limite di non confrontare contemporaneamente gruppi omogenei di pazienti, ma di guardare a posteriori quello che è successo in persone che assumevano i farmaci, con il grosso limite di non poter escludere fattori confondenti che fanno aumentare il rischio di diabete. Tra questi i più importanti potrebbero essere il sovrappeso e l’obesità: è noto che il sovrappeso è associato al riflusso gastroesofageo (quindi molte persone possono aver bisogno di assumere PPI per tale motivo), ma i chili di troppo sicuramente contribuiscono ad aumentare il rischio di diabete. Dunque, da un punto di vista pratico, come bisogna comportarsi?

Gastroparesi e Diabete

La gastroparesi è una complicanza cronica del diabete, espressione della presenza di una neuropatia che provoca un rallentato svuotamento gastrico dopo un pasto solido, in assenza di cause meccaniche ostruttive. In pratica, i muscoli dello stomaco non funzionano in modo corretto. Normalmente, forti contrazioni muscolari autonome (quindi non percepibili) spingono il cibo ingerito attraverso il tratto digestivo.

In caso di gastroparesi, i muscoli della parete dello stomaco lavorano poco o niente; ciò impedisce allo stomaco di svuotarsi correttamente e completamente interferendo con i processi della digestione. Nel 27-65% dei soggetti con diabete di tipo 1 si registra un ritardo nello svuotamento gastrico che arriva fino al 30% nelle persone con diabete di tipo 2.

Differenze di Genere

Molti studi hanno evidenziato una maggiore prevalenza di gastroparesi nelle donne rispetto agli uomini, altri studi non hanno sottolineato differenze di genere. In alcuni studi è stato sottolineato che anche nei soggetti diabetici senza gastroparesi, lo svuotamento gastrico è più lento nelle donne rispetto agli uomini. Al momento le ragioni per la prevalenza femminile non sono note. Tra i fattori che potrebbero giocare un ruolo alcuni autori ritengono vi sia un effetto del progesterone sullo svuotamento gastrico, del tutto simile all’effetto che l’ormone ha sulla contrattilità dell’utero.

Infatti, le donne in età riproduttiva possono manifestare un peggioramento dei loro sintomi di gastroparesi durante la fase luteinica del ciclo mestruale, forse dovuta a maggiori livelli circolanti di progesterone. D’altra parte, in un altro studio, lo svuotamento gastrico è risultato più lento in donne sane durante la fase follicolare, quando i livelli di insulina, GLP-1 e iperglicemia, la fame e l’ introito energetico sono inferiori. Infine, alcuni studi hanno evidenziato che la malattia autoimmunitaria, il diabete di tipo 1 che è associata alla gastroparesi, è più comune nelle donne.

Cause della Gastroparesi

Non è sempre chiaro che cosa determini la gastroparesi. In molti casi si pensa che la gastroparesi sia causata da un danno a un nervo (neuropatia) che controlla i muscoli dello stomaco (nervo vago). Il nervo vago consente di gestire i complessi processi del tratto digestivo. Un nervo vago danneggiato non riesce a inviare i segnali ai muscoli dello stomaco. Ciò può far sì che il cibo rimanga nello stomaco più a lungo, invece di muoversi normalmente verso l’intestino tenue per essere digerito.

Il nervo vago può essere danneggiato da malattie, come il diabete (neuropatia diabetica), o da un intervento chirurgico allo stomaco.

Possibili cause generali di gastroparesi

  • CAUSE CHIRURGICHE (vagotomia e restrizione o drenaggio gastrico, plicatura del fondo gastrico, bypass gastrico, trapianto cuore/polmone, etc)
  • INFEZIONI (Epstein-Barr virus, varicella, altri virus, Clostridium botulinum, malattia di Chagas, etc)
  • DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (traumi, disturbi cerebrovascolari, tumori, vertigini e altri disturbi del labirinto, crisi epilettiche, etc)
  • DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO (morbo di Parkinson, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, neuropatia autonomica, etc)
  • DISTURBI NEUROPSICHIATRICI (anoressia nervosa, bulimia, sindrome di ruminazione, etc)
  • MALATTIE REUMATICHE (Sclerodermia, Lupus Eritematoso Sistemico, polimiosite/dermatomiosite, etc)
  • MALATTIE ENDOCRINE E DEL METABOLISMO (diabete, ipotiroidismo, squilibri idroelettrolitici, insufficienza renale, gravidanza, tumore del pancreas e altri)
  • VARIE MALATTIE NEUROMUSCOLARI (amiloidosi, pseudo ostruzione intestinale cronica, distrofia miotonica)

Fattori di Rischio

Oltre al diabete sono diversi i fattori che possono rendere difficile lo svuotamento gastrico e tra questi: chirurgia addominale, alcuni farmaci che rallentano la velocità di svuotamento dello stomaco (per es: farmaci antidepressivi), alcune terapie antitumorali (non tutte), disturbi del comportamento alimentare (anoressia, bulimia), sclerodermia, Morbo di Parkinson, ipotiroidismo.

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