Analisi del Sangue per il Fenobarbital: Scopri i Valori Chiave e Come Interpretarli Correttamente!

Il Fenobarbitale (acido 5-etil-5-fenilbarbiturico) è un farmaco che appartiene alla classe dei barbiturici. Nei decenni passati è stato ampiamente usato nel trattamento dell’epilessia. Attualmente è stato sostituito da altri farmaci, non in virtù di una scarsa efficacia ma di effetti collaterali più pesanti e, nel lungo periodo, meno accettabili rispetto a molecole più moderne.

Meccanismo d'azione

Il fenobarbitale facilita l’effetto inibitorio diretto dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il più importante neurotrasmettitore inibitorio. Attiva il recettore GABAA presente sui canali del Cloro, facilitandone l’apertura. Permette una maggiore entrata dello ione Cloro che, essendo carico negativamente, favorisce l’iperpolarizzazione della membrana cellulare e la stabilità della cellula.

Farmacocinetica

Il fenobarbitale è un farmaco liposolubile che è ben assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo un picco ematico 4-6 ore dopo l’assunzione. Circola parzialmente legato alle proteine plasmatiche (circa 45%) ed è sostanzialmente metabolizzato nel fegato.

Il fenobarbitale ha un tempo di emivita plasmatica abbastanza variabile tra soggetti, compreso comunque nel cane in un intervallo tra 40 e 90 ore. Il fenobarbitale ha una straordinaria capacità di indurre la produzione degli enzimi microsomiali epatici (ed in particolare quelli legati al citocromo P450) preposti al suo catabolismo. Nel tempo, a parità di dose assunta quotidianamente, i livelli plasmatici del farmaco tendono a diminuire e, di conseguenza, la sua efficacia terapeutica a ridursi.

Dosaggio

Il dosaggio con cui viene iniziato il trattamento terapeutico nel cane è di norma di 2,5 mg/Kg somministrato per os ogni dodici ore. Questo dosaggio è generalmente sufficiente per un buon controllo delle crisi nella maggior parte dei casi, almeno per il primo anno della terapia. Il proprietario deve essere avvertito della possibile minor efficacia del farmaco nel tempo legata all’induzione degli enzimi epatici, cui si ovvia con un aggiustamento del dosaggio nel tempo (vedi in seguito). Il dosaggio viene successivamente aggiustato in base alla risposta clinica del paziente.

Nel gatto il dosaggio iniziale è compreso tra 1,5 e 2,5 mg/kg BID. Nelle prime settimane di terapia, se il dosaggio iniziale è elevato, si può notare sedazione, tendenzialmente reversibile, che scompare alcune settimane dopo l’inizio del trattamento. Se l’animale è particolarmente sedato, è possibile che a questa si associ anche atassia.

Monitoraggio della terapia antiepilettica

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci antiepilettici rappresenta una parte essenziale del percorso che questi pazienti devono affrontare per il corretto controllo delle crisi. Il clinico tramite il monitoraggio dei valori ematici dei farmaci e la risposta clinica del paziente avrà gli strumenti necessari per scegliere i giusti dosaggi.

Non è corretto, infatti, decidere di incrementare o ridurre una terapia antiepilettica esclusivamente sulla base dei valori ematici dei farmaci, ma è il clinico che di fatto fa la sintesi tra questi, risposta clinica ed eventuali effetti collaterali. La terapia dell’epilessia idiopatica deve essere costantemente seguita dal medico veterinario ed eventualmente aggiustata alle nuove esigenze del paziente, pena l’insuccesso nella gestione delle crisi.

Non è certamente facile stabilire quando la terapia delle crisi epilettiche può venire definita un successo. Il concetto di successo terapeutico che raccoglie ancor oggi il maggior consenso è quello che prevede una diminuzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi epilettiche dopo una terapia con uno o due farmaci a dosaggi plasmatici adeguati. Il monitoraggio dei livelli sierici permette di avere sempre un importante punto di riferimento, per guidare le scelte terapeutiche in rapporto alla situazione clinica.

Più frequente è purtroppo la situazione in cui, a fronte di un buon controllo iniziale, le crisi epilettiche riprendono con maggiore intensità e frequenza. In situazioni normali, molti autori ritengono sufficiente il dosaggio pre-pill.

Valutazione della fenobarbitalemia

La valutazione della fenobarbitalemia dovrebbe essere eseguita dopo 2 - 3 settimane dall’inizio della terapia per permettere di raggiungere una concentrazione plasmatica relativamente costante. Il picco ematico si verifica dopo circa 4-6 ore dalla somministrazione orale. La somministrazione orale di Fenobarbitale viene solitamente effettuata ogni 12 ore.

Il primo controllo della fenobarbitalemia dovrebbe essere verificato con due prelievi a 4-6 ore (picco ematico) e a 12 ore dal momento di somministrazione del farmaco. Ad esempio, si può effettuare il primo prelievo alla mattina subito prima della somministrazione della compressa, e il secondo prelievo 5 ore dopo. Ciò consente di stimare con buona approssimazione la farmacocinetica al fine di evidenziare quella percentuale di pazienti (circa il 10%) in cui la somministrazione di fenobarbitale ogni 12 non è sufficiente a coprire tutta la giornata.

Interpretazione dei risultati

L’intervallo terapeutico del PB nel siero è compreso tra 15mg/l e 40 mg/l. Tuttavia, nella maggior parte dei casi una concentrazione sierica tra 25 e 30 mg/l è necessaria per ottenere un controllo ottimale delle crisi epilettiche.

Effetti collaterali e tossicità

Alcune reazioni avverse di tipo B (cioè di tipo idiosincratico, non predicibili e non relazionate alla dose) sono state riportate per il fenobarbitale. Tra queste, quelle più frequentemente riportate sono le alterazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia e neutropenia; da sole o possibilmente combinate tra loro).

Il fenobarbitale può diventare tossico in animali che siano portatori di epatopatie e siano sottoposti ai normali dosaggi terapeutici o in animali che assumono fenobarbitale in quantità eccessiva. Quanto appena riportato giustifica un controllo della funzionalità epatica che prevede l’esecuzione di esami ematobiochimici con frequenza semestrale.

Dal momento che il fenobarbitale attiva gli enzimi epatici, il controllo non deve prevedere solo la valutazione di ALP e ALT, che saranno ovviamente più elevate senza che questo significhi un segnale di epatopatia, quanto quella di acidi biliari pre e post prandiali, glicemia, BUN, colesterolemia e albuminemia. È importante sottolineare che l’aumento degli enzimi epatici di per sé non significa necessariamente epatopatia, ma può essere il risultato dell’attivazione enzimatica fenobarbitale-indotta.

Il test per il siero rileva Allobarbitale, Amobarbitale, Aprobarbitale, Butabarbitale, Butalbitale, Ciclopentobarbitale, Fenobarbitale, Pentobarbitale, anche se con differente sensibilità nella risposta alle varie molecole della classe; è considerato idoneo ad identificare quantità tossiche di barbiturici.

IMPORTANTE: non utilizzare per il campionamento provette contenenti gel separatore per non causare una falsa riduzione.

Sospensione della terapia

Smettere la terapia rappresenta sempre una scelta notevolmente rischiosa. La terapia non dovrebbe essere discontinuata in pazienti in cui si sospetta un’epilessia su base genetica, in quanto regolarmente le crisi si ripresentano. Nel caso del fenobarbitale, si può sviluppare una vera e propria dipendenza fisica dal farmaco e si possono avere delle crisi epilettiche “da astinenza” quando il livello del farmaco viene ridotto eccessivamente.

Il candidato ideale per la sospensione della terapia deve essere esente da crisi da almeno un anno. In caso di compromissione epatica, il fenobarbitale deve essere sospeso con maggiore rapidità.