Scopri i Nuovi Farmaci per il Colesterolo Che Stanno Rivoluzionando la Salute Cardiovascolare!

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale. Si stima che nel 2019 siano state responsabili di circa il 31% di tutti i decessi. Tra le molteplici cause, l'ipercolesterolemia, o colesterolo alto, rappresenta un fattore di rischio.

Anche in Italia, il colesterolo alto colpisce il 35% delle persone, ma quasi la metà non sa neanche di averlo perché non lo controlla. Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno.

Nell’eterna sfida contro il colesterolo alto, in aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”.

Stile di Vita e Colesterolo: Un Binomio Importante

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).

Terapie Innovative per Abbassare il Colesterolo

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo.

Target Farmacologici Innovativi

PSCK9 è una proteina che favorisce la distruzione del recettore delle LDL-C. Quindi, più sono alti i livelli di PSCK9, più sono alti i livelli di colesterolo. Sono stati sviluppati e testati clinicamente due anticorpi monoclonali contro PCSK9 che si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 porta ad una riduzione sostanziale dei livelli plasmatici di colesterolo, che per entrambi gli anticorpi è di circa il 50-60%, e un’importante riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ad esempio).

Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato.

Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno. Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C.

Nuovi Farmaci a RNA: Inclisiran

Una terza strategia innovativa per ridurre il colesterolo LDL è rappresentata dai farmaci a base di piccoli RNA (siRNA, short interfering RNA), che si basano sul meccanismo dell’RNA interference. In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022.

L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.

Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista.

Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.

Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.

Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.

Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea.

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.

Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno.

Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

A margine della conferenza stampa, organizzata a Roma per annunciare il via libera dato da AIFA al nuovo farmaco, l’amministratore delegato di Novartis Italia ha annunciato che l’azienda biotech ha intenzione di adottare questo approccio anche nel trattamento di altre patologie.

Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.

L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".

Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra. Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita.

La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi. Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue.

In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo. Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.

Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Acido Bempedoico: Un'Alternativa Promettente

Gli studi hanno mostrato l’efficacia dell’acido bempedoico, in grado di diminuire il “colesterolo cattivo”, anche nella riduzione dei rischi di malattie cardiovascolari. Un’alternativa alle statine in chi soffre di disturbi muscolari.

Contro il colesterolo aumenta il numero di farmaci a disposizione. L’ultimo in ordine di tempo, autorizzato dall’Agenzia Italiana del Farmaco lo scorso marzo, si sta rivelando particolarmente efficace, come emerge da uno studio appena pubblicato sulla rivista Jama.

Si tratta dell’acido bempedoico, in grado di ridurre l’LDL, il “colesterolo cattivo”, con meno rischi per i pazienti con problemi cardiovascolari e soprattutto evitando i disturbi muscolari causati dalle statine, usate finora proprio contro il colesterolo. Si assume per via orale, dunque sotto forma di compressa, una volta al giorno, e può essere prescritto sia dagli specialisti sia dai medici di medicina generale. Fa parte di una classe di medicinali di nuova generazione, considerati “intelligenti”.

Trattandosi di un prodotto innovativo è ancora sotto la lente degli esperti e ora i risultati di uno studio americano ne confermano ulteriormente l’efficacia.

Come emerso in occasione del convegno dell’American Diabets Association, il medicinale ha permesso di ridurre del 23,2% il colesterolo LDL nei pazienti trattati con 180 mg al giorno assunti per via orale per sei mesi.

Ma soprattutto ha portato a un calo del 39% dei rischi di infarto e, più in generale, di malattie cardiovascolari. A scendere sono stati anche i marker di infiammazione, pari al 22,7%, dunque quei parametri che indicano un problema di tipo infiammatorio.

L’acido bempedoico è indicato in alcuni casi di ipercolesterolemia primaria, dunque in persone che hanno alti livelli di colesterolo dovuti a predisposizione genetica e familiarità, e che abbiano avuto un problema cardiovascolare, come un infarto, nei quali le terapie in corso non diano risultati efficaci.

«Si tratta di un prodotto considerato adatto per coloro che hanno un livello elevato di colesterolo LDL e che hanno bisogno di abbassarlo in modo deciso, portandolo a una concentrazione di meno di 50 milligrammi per 100 millilitri di sangue. In questi casi alle statine (e in particolare al trattamento con l’ezetimibe, che è una statina che agisce come inibitore dell’assorbimento del colesterolo), si può aggiungere l’acido bempedoico, soprattutto nel caso in cui le statine siano mal tollerate per i problemi muscolari che possono portare», spiega Avogaro.

«Gli studi indicano che le statine non sono tollerate, a causa degli effetti collaterali a carico dei muscoli, nel 10% dei pazienti, ma probabilmente il dato è sottostimato. Questo fa sì che molti non le vogliano o non le assumano, rimanendo senza una protezione rispetto ai rischi cardiovascolari», aggiunge Gerardo Medea, responsabile di Ricerca Nazionale Area metabolica della Società italiana di Medicina generale e delle cure primarie.

«L’utilizzo del nuovo farmaco offre quindi una valida alternativa per questa fetta di persone. Ha anche il vantaggio di essere assunto per via orale una volta al giorno, senza bisogno di iniezioni. Non da ultimo, l’acido bempedoico può essere prescritto anche dal medico di medicina generale, mentre altri farmaci attualmente disponibili necessitano di un piano terapeutico da parte dello specialista».

L’acido bempedoico è risultato anche molto efficace «nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e questo è molto importante: oggi, infatti, la somministrazione dei farmaci contro il colesterolo mira non tanto o non solo ad abbassare il colesterolo stesso, quanto a ridurre il rischio dell’evento che ne deriva, cioè un infarto, un’ischemia o un ictus», spiega Avogaro.

«Questi, infatti, sono causati proprio dai livelli elevati di LDL in un nesso quasi diretto di causa-effetto. Ecco che un farmaco come l’acido bempedoico contribuisce a una diminuzione del 20% circa del colesterolo, e di quasi il 40% dell’evento cardiovascolare, il che è un ottimo risultato: basti pensare che la placca aterosclerotica, che è quella che crea il problema cardiovascolare, è costituita soprattutto da grassi, cioè dal colesterolo. Abbassandone i livelli nel sangue, si riduce anche quello della placca, quindi si riduce la gravità dell’ischemia a livello cardiaco».

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

Nuove Sperimentazioni

Una nuova terapia sperimentale, basata sul meccanismo di “RNA interference”, ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una componente del temuto colesterolo LDL, al di sotto della soglia misurabile.

La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”. Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a).

Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a).

Lo studio di Fase I aveva lo scopo di testare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di lepodisiran su un totale di 48 persone, divise in 6 gruppi trattati con diverse dosi del farmaco e in un gruppo di controllo trattato con un placebo. Dopo un singola somministrazione, i ricercatori hanno monitorato i pazienti per la comparsa di effetti collaterali e i livelli di Lp(a) nel sangue.

I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo. Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici.

Altri farmaci a base di siRNA sono in varie fasi di sperimentazione, ma tutti prevedono somministrazioni ravvicinate nel tempo. Pelacarsen e olparisan, che sono già arrivati alla Fase III dei trial, vengono somministrati rispettivamente ogni 12 settimane e una volta al mese.

È in corso uno studio di Fase II per confermare i dati di sicurezza ed efficacia su un numero maggiore di pazienti, selezionati con criteri ancora più stringenti.

La proteina PCSK9 è anche il bersaglio di un trattamento sperimentale di “base editing”, una versione di CRISPR che non taglia la doppia elica ma è in grado di sostituire singole lettere nel gene di interesse.

Alirocumab: Ulteriori Opzioni Terapeutiche

Milano - È da oggi disponibile in Italia il nuovo alirocumab in somministrazione mensile (300 mg), anticorpo monoclonale anti-PCSK9 che riduce in maniera rapida e intensiva i livelli di colesterolo LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto. Nel paziente a rischio cardiovascolare molto alto la prevenzione secondaria mira ad arrestare la progressione dell’aterosclerosi al fine di prevenire il primo evento acuto cardio-cerebro vascolare (infarto o ictus) o ulteriori eventi nel caso si tratti di pazienti con sindrome coronarica acuta.

In questo scenario, alirocumab, attraverso una significativa e rapida riduzione del colesterolo LDL, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause.

“Il nuovo alirocumab mensile unisce l’efficacia consolidata del farmaco ad un device che rappresenta una vera e propria innovazione per i pazienti”, spiega Marino Scherillo, Direttore della UOC Cardiologia Interventistica UTIC, Direttore del Dipartimento Cardio Toraco Vascolare, AORN "San Pio" di Benevento. “L’auto-iniettore consente al paziente la somministrazione a casa in assoluta autonomia in soli due step. Un sistema triplo di feedback - visivo, uditivo e tattile - permette al paziente di verificare che la somministrazione della terapia sia avvenuta correttamente.

“In Sanofi siamo spinti da una grande forza innovatrice che ha l’ambizione di sfidare i confini della scienza per portare risposte concrete, in termini di cura e trattamento, ai bisogni di pazienti e caregiver”, ha dichiarato Andrea Rizzi, Country Medical Head, Sanofi General Medicines, Italia. “In area cardio-metabolica, nell’ambito delle dislipidemie, il nostro impegno è al fianco dei pazienti, dei caregiver e della classe medica per tradurre il risultato della ricerca clinica in valore concreto anche nell’ambito della prevenzione degli eventi cardiovascolari, con particolare attenzione ai pazienti a rischio molto alto.

Tabella riassuntiva farmaci:

Farmaco	Meccanismo d'azione	Somministrazione	Benefici
Statine	Inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi	Orale	Riduzione del colesterolo LDL, proprietà antinfiammatorie
Ezetimibe	Inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo	Orale	Riduzione del colesterolo LDL
Anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab)	Inibiscono la proteina PCSK9	Iniezione	Riduzione del colesterolo LDL, riduzione del rischio di eventi cardiovascolari
Inclisiran	siRNA che inibisce la sintesi di PCSK9	Iniezione sottocutanea (2 volte all'anno)	Riduzione del colesterolo LDL
Acido Bempedoico	Inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell'ATP citrato-liasi (ACLY)	Orale	Riduzione del colesterolo LDL, alternativa per pazienti intolleranti allestatine