Scopri i Nuovi Farmaci Rivoluzionari per Abbassare il Colesterolo e Proteggere il Tuo Cuore!

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale. Si stima che nel 2019 siano state responsabili di circa il 31% di tutti i decessi. Tra le molteplici cause, l'ipercolesterolemia, o colesterolo alto, rappresenta un fattore di rischio.

Anche in Italia, il colesterolo alto colpisce il 35% delle persone, ma quasi la metà non sa neanche di averlo perché non lo controlla. In questa pagina si è cercato di fornire una panoramica generale sulle principali caratteristiche dell'inclisiran e del medicinale che lo contiene. Inoltre, verranno esaminate le nuove terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”.

Colesterolo LDL: Cos'è e Perché è Pericoloso

Il così detto colesterolo “cattivo” LDL tende a depositarsi nelle pareti dei vasi sanguigni e a produrre l’arteriosclerosi, ovvero la malattia che prelude allo sviluppo di infarto e ictus. La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”.

Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a). Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno.

Chi ha livelli alti di colesterolo LDL rischia l’ispessimento delle pareti dei vasi arteriosi e la formazione delle placche aterosclerotiche: il colesterolo, infatti, si deposita lungo i vasi e le arterie che invece dovrebbero avere pareti lisce e senza incrostazioni per consentire al sangue di scorrere al meglio ed evitare la formazione di coaguli.

Nessuno, o quasi: il colesterolo è molto insidioso e non dà nessun sintomo. Nelle forme più gravi di ipercolesterolemia compaiono dei segni visibili, cimeli accumuli di colesterolo nelle palpebre o nei tendini, sotto forma di masserelle giallastre e comunque di consistenza molle, ma è già troppo tardi perché significa che si è depositato anche nelle pareti dei vasi.

Strategie per Abbassare il Colesterolo

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%). Per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo, bisogna effettuare un primo controllo del profilo lipidico a partire dai 40 anni.

Oltre ai nuovi farmaci approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco, il colesterolo viene tenuto sotto controllo somministrando le statine, una terapia che una volta iniziata va portata avanti per tutta la vita.

Quando le Statine Non Sono Sufficienti

Esistono però deii casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi. Per questo motivo la ricerca farmacologica, negli ultimi anni, ha investito molto sull’identificazione di nuovi target farmacologici, portando allo sviluppo di numerosi farmaci ipocolesterolemizzanti che, grazie a meccanismi d’azione diversi da quello delle statine, possono essere utilizzati in terapie di combinazione.

Inclisiran: Un Nuovo Approccio Terapeutico

Una terza strategia innovativa per ridurre il colesterolo LDL è rappresentata dai farmaci a base di piccoli RNA (siRNA, short interfering RNA), che si basano sul meccanismo dell’RNA interference. In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022. Il farmaco sarà quindi destinato ai pazienti che soffrono di gravi patologie cardiocircolatorie e che non possono beneficiare di altre terapie: a partire dai prossimi mesi sarà prescrivibile dal medico specialista.

L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi.

Come Funziona Inclisiran

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

PSCK9 è una proteina che svolge un ruolo essenziale nel determinare i livelli circolanti di LDL-C, ci spiega il prof. Norata. Infatti, nelle cellule del fegato c’è un recettore che riconosce le LDL, le lega e le porta dentro la cellula. Questo recettore si chiama recettore delle LDL. Più recettore c’è, meno LDL-C abbiamo nel nostro sangue. Insomma, questo recettore è uno spazzino molto efficiente che ci eliminare LDL-C nel sangue. PCSK9 lega il recettore delle LDL e, favorendo la sua distruzione, aumenta i livelli di LDL-C nel sangue.

In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo. Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference.

Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno.

Somministrazione e Dosaggio

Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle.

Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Inclisiran verrà somministrato da un medico o da personale sanitario; il sovradosaggio è un'evenienza altamente improbabile ma che non si può escludere del tutto.

Rimborsabilità e Accessibilità

L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

Effetti Indesiderati

L'inclisiran, così come qualsiasi altro principio attivo, può causare diversi effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo. Non è noto se l'inclisiran venga o meno escreto nel latte materno e un potenziale rischio per i bambini non può quindi essere escluso. Nel caso fosse necessario iniziare il trattamento con inclisiran, il medico aiuterà la paziente decidere se interrompere l'allattamento al seno a favore dell'assunzione del farmaco o viceversa.

Chi Può Utilizzare Inclisiran?

Inclisiran in Italia indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Terapie Innovative e Studi Clinici

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo. Una nuova terapia sperimentale, basata sul meccanismo di “RNA interference”, ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una componente del temuto colesterolo LDL, al di sotto della soglia misurabile.

Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a). Lo studio di Fase I aveva lo scopo di testare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di lepodisiran su un totale di 48 persone, divise in 6 gruppi trattati con diverse dosi del farmaco e in un gruppo di controllo trattato con un placebo. Dopo un singola somministrazione, i ricercatori hanno monitorato i pazienti per la comparsa di effetti collaterali e i livelli di Lp(a) nel sangue.

I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo. Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici.