Roma, 16 dicembre 2024 - Aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri. Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, disponibile in Italia da circa due anni, in ragione dei primi dati di efficacia real-life registrati da CHOLINET pubblicati on line sul Journal of the American College of Cardiology (JACC).
Il Nuovo Farmaco a mRNA: Inclisiran
Una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida per il proprio livello di rischio. Non esistono infatti livelli di colesterolo normali in quanto più è alto il livello di rischio individuale del paziente, tanto più basso deve essere il valore di colesterolo LDL. Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine”.
Inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approvata da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".
Due iniezioni all’anno sono quelle che potrebbero essere sufficienti per chi ha la necessità di far calare drasticamente (del 50 per cento) i livelli di colesterolo «cattivo» dal sangue, primo fattore di rischio per le malattie cardiovascolari (causa di oltre 40mila decessi in Italia, nel 2017). È questa la prospettiva che potrebbe diventare realtà quando i «long acting drugs» (farmaci a lunga durata d’azione) per controllare l’ipercolesterolemia arriveranno sul mercato.
Un momento che potrebbe non essere così lontano, in ragione dei nuovi dati di efficacia fatti registrare dalla prima di queste molecole (Inclisiran) in due studi di fase 3 pubblicati sul New England Journal of Medicine. Portare verso il basso i livelli di colesterolo Ldl - i valori raccomandati vanno da 115 per chi è sano fino a 40, se si è già avuto un infarto o un ictus - è la strategia più efficace per ridurre l’impatto delle malattie cardiovascolari.
Al di là del fumo di sigaretta, il principale fattore di rischio che promuove la aterosclerosi è rappresentato dall'accumulo del colesterolo «cattivo» nei vasi sanguigni. Quando si è sani, una dieta ricca di vegetali e povera di grassi e l’attività fisica possono essere sufficienti a proteggerci. Ma una volta che il processo di «indurimento» delle arterie è avanzato, ricorrere ai farmaci è l’unica opportunità per prevenire la complicanza più grave dell’ipercolesterolemia: l’insorgenza degli eventi acuti cardio (infarti) e cerebrovascolari (ictus). Più che il valore totale del colesterolo, è la quota di quello Ldl a richiedere maggiori attenzioni. Depositandosi nelle arterie, la frazione «cattiva» si accumula e finisce per ostruire il flusso del sangue.
Efficacia di Inclisiran
L’indagine condotta in 31 centri italiani dal gruppo di ricerca guidato dal prof. “Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.
“Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservata una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi. “L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”, evidenzia.
Nei due studi, la molecola è stata somministrata (per via sottocutanea, in dosi da 300 milligrammi) nel «giorno 1», dopo tre e nove mesi: determinando il dimezzamento dei livelli di colesterolo Ldl, fino a 15 mesi dall’inizio della ricerca. Ma nelle conclusioni del lavoro, i ricercatori spiegano che anche «una iniezione ogni sei mesi (due volte all’anno, ndr) garantirebbe una riduzione del colesterolo Ldl di quasi il 50 per cento». Un vantaggio di non poco conto, che richiederebbe un minor sacrificio ai pazienti (non più chiamati ad assumere un farmaco con maggiore frequenza) e di conseguenza migliorerebbe la loro aderenza alle terapie. Non a caso farmaci come l'inclisiran vengono definiti «a lunga durata d'azione».
Inclisiran è un siRna, il primo ipocolesterolemizzante giunto a una fase così avanzata della sperimentazione clinica. Interagendo con l'Rna messaggero (mRna), quello a corta catena (siRna) innesca il «silenziamento» del gene che codifica per l'enzima PCSK9. Compito di quest'ultimo è ridurre il numero di recettori che legano le lipoproteine a bassa densità (Ldl) e favoriscono l'assorbimento della frazione più pericolosa del colesterolo all'interno delle cellule (rimuovendolo dal circolo sanguigno). Al contrario, aumentando il numero di recettori di superficie, molecole come inclisiran favoriscono la rimozione del colesterolo «cattivo» dalle arterie e l'assorbimento a livello epatico.
Come Funziona Inclisiran?
Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.
L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi. Nel corpo umano la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo. A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus. In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.
Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo. Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.
Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo. Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.
Somministrazione e Indicazioni
Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.
Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
Solo quattro persone su 10 riescono a tenere a bada il colesterolo cattivo con le cure convenzionali. Ma ora c’è una buona notizia anche per il restante 60%: si chiama Inclisiran ed è un farmaco rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale. «Quando l’ipercolesterolemia ha una base genetica è più difficile che risponda in modo adeguato ai trattamenti standard - spiega il professore Marcello Arca, past-president della Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi (SISA). Ma tenere i livelli di colesterolo nel sangue entro il range consigliato è la prima arma di prevenzione contro le malattie cardiovascolari.
«Inclisiran - continua Colivicchi - può aiutare i pazienti a dimezzare i livelli di colesterolo “cattivo” LDL nel sangue e a mantenerli stabili nel tempo». Inclisiran interferisce con l’RNA (materiale genetico) per limitare la produzione di PCSK9, una proteina in grado di aumentare i livelli di colesterolo LDL. Il farmaco può essere prescritto, in aggiunta alle terapie convenzionali, a chi non risponde adeguatamente ai trattamenti.
«I pazienti eleggibili sono quelli ad alto rischio cardiovascolare - dice il past-president della SISA -. Il farmaco può essere prescritto da medici specialisti ed è erogato in convenzione con il Sistema sanitario Nazionale».
Tempi e modalità di somministrazione sono un altro indiscutibile vantaggio. «Inclisiran dovrà essere somministrato solo due volte all’anno, ogni sei mesi, per via sottocutanea», dice Arca. La somministrazione andrà effettuata in ospedale sotto la supervisione medica.
«Somministrare il farmaco in ospedale - sottolinea Colivicchi - significa avere un controllo totale sull’aderenza terapeutica. Questa tipologia di anticorpi monoclonali riduce in modo significativo i livelli di colesterolo cattivo, ma si tratta di farmaci completamente diversi dalle già note statine, che fermano semplicemente la produzione di colesterolo, mentre questi aiutano ad eliminare gli eccessi di colesterolo già presenti nel nostro organismo.
I nuovi farmaci saranno riservati a chi soffre di forme più gravi di ipercolesterolemia e non sostituiranno le statine, bensì si aggiungeranno ad esse nella maggior parte dei casi. Il così detto colesterolo “cattivo” LDL tende a depositarsi nelle pareti dei vasi sanguigni e a produrre l’arteriosclerosi, ovvero la malattia che prelude allo sviluppo di infarto e ictus.
Per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo, bisogna effettuare un primo controllo del profilo lipidico a partire dai 40 anni. Oltre ai nuovi farmaci approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco, il colesterolo viene tenuto sotto controllo somministrando le statine, una terapia che una volta iniziata va portata avanti per tutta la vita.
Tabella: Confronto tra Inclisiran e Statine
| Caratteristica | Inclisiran | Statine |
|---|---|---|
| Meccanismo d'azione | Silenzia il gene PCSK9 | Inibisce la produzione di colesterolo |
| Frequenza di somministrazione | Due volte all'anno | Quotidiana |
| Efficacia | Riduzione maggiore del colesterolo LDL | Efficace, ma può richiedere dosi elevate |
| Indicazioni | Pazienti ad alto rischio, intolleranti alle statine | Prima linea per l'ipercolesterolemia |
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