I Segreti dei Farmaci per il Colesterolo Alto: Scopri Nomi e Tipologie Indispensabili!

Il colesterolo è una molecola lipidica, una sostanza grassa prodotta dall’organismo umano o introdotta attraverso alcuni alimenti. Svolge diverse funzioni importanti, fra cui la sintesi di componenti indispensabili nel processo di digestione. L'accumulo di colesterolo sulle pareti delle arterie (i vasi sanguigni che trasportano il sangue dal cuore alle altre parti dell’organismo) porta alla formazione di placche, causando aterosclerosi. Ai pazienti con un livello di colesterolo troppo alto nel sangue, allo scopo di prevenire l’infarto o l’ictus, si prescrivono farmaci specifici.

Le patologie cardiovascolari (CVD) sono responsabili di più di 4 milioni di decessi all’anno in Europa, corrispondenti al 45% della mortalità complessiva. Numerose evidenze supportano il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all’abbassamento del C-LDL stesso.

Le linee guida 2019 della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie hanno stabilito obiettivi terapeutici più stringenti per la terapia ipolipemizzante: per i pazienti a elevato rischio CV si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50%, oltre a un livello target <1,8 mmol/L (<70 mg/dL), mentre per i pazienti a rischio molto elevato si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50% oltre a un livello target <1,4 mmol/L (<55 mg/dL). Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni.

Statine

Le statine sono una classe di farmaci largamente utilizzata per il trattamento del colesterolo alto. Esercitano la loro azione ipocolesterolemizzante attraverso l'inibizione dell'enzima 3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi). Questo enzima è deputato alla conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore fondamentale nella biosintesi degli steroli, colesterolo compreso.

Generalmente, le statine vengono ben tollerate, anche se come qualsiasi altro farmaco possono comunque dare origine ad effetti collaterali. Gli effetti collaterali delle statine sono direttamente proporzionali al dosaggio di statina che si assume.

Le statine inibiscono l’enzima limitante nella biosintesi del colesterolo, l’HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione del colesterolo intracellulare che a sua volta stimola l’upregulation dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, aumentandone la capacità di clearance delle LDL. Le statine hanno dimostrato inoltre delle proprietà antinfiammatorie, che contribuiscono a ripristinare la funzione endoteliale e a stabilizzare la placca ateromasica.

Secondo i risultati della più ampia metanalisi disponibile sulla prevenzione secondaria degli eventi CV con le statine, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di C-LDL ottenuta con la terapia statinica si associa a una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause, del 23% della mortalità per infarto miocardico o per patologie coronariche, del 24% della rivascolarizzazione coronarica e del 17% dell’ictus non fatale.

La terapia a base di statine si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi di ASCVD anche nell’ambito della prevenzione primaria, così come nei pazienti con ipertensione, diabete o aumento dell’infiammazione sistemica. Le statine rappresentano una delle classi di farmaci più estesamente studiate e presentano un rapporto rischio/beneficio eccellente: nonostante il focus posto su alcuni eventi avversi, quali mialgia e rabdomiolisi, numerosi studi clinici randomizzati hanno rilevato una frequenza simile di questi sintomi nei pazienti trattati con statine o con placebo.

È comunque raccomandato dalle linee guida di valutare l’eventuale predisposizione del paziente allo sviluppo di tali eventi avversi (età avanzata, traumi, attività fisica intensa), prima di iniziare la terapia con statine.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un principio attivo appartenente alla classe delle statine. Agisce inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi, coinvolto nella biosintesi del colesterolo a livello epatico. Grazie alla sua potenza, emivita prolungata e buon profilo di tollerabilità, rappresenta una scelta terapeutica valida in molte condizioni. Un’altra associazione terapeutica molto comune è quella tra rosuvastatina ed ezetimibe, utile nei pazienti che non rispondono in modo soddisfacente alla sola statina.

Quando è meglio assumere rosuvastatina? Che differenza c’è tra rosuvastatina e atorvastatina? Entrambe sono statine, ma la rosuvastatina ha una maggiore potenza milligrammo per milligrammo rispetto alla atorvastatina. Interrompere bruscamente la terapia può causare un aumento rapido del colesterolo LDL e del rischio cardiovascolare. La rosuvastatina è un farmaco efficace e ben studiato per il trattamento dell’ipercolesterolemia e la prevenzione cardiovascolare.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una moderata compromissione renale (clearance della creatinina <60 mL/min). Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Cholecomb non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9). Un'incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina.

La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la Rabdomiolisi) aumenta quando Cholecomb è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa dell'interazioni con le proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina ed alcuni inibitori proteici, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir).

Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. I pazienti devono immediatamente segnalare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina.

Un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir. Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapie polmonari a lungo termine.

Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani. Inibitori di Proteasi: Sebbene l'effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l'uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l'esposizione alla rosuvastatina. Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: L'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell'AUC della rosuvastatina stessa.

Antiacido: La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Eritromicina:L'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell'AUC0-t e del 30% nella Cmax della rosuvastatina. Enzimi citocromo P450: I risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Antagonisti della vitamina K: Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K può determinare un incremento nel rapporto internazionale normalizzato (INR). Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Contraccettivi orali/ Terapia ormonale Sostitutiva (TOS): L'uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell'AUC dell'etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%.

Fibrati

I farmaci fibrati rappresentano un'altra classe farmaceutica largamente impiegata per ridurre il colesterolo e i trigliceridi nel sangue. L'esatto meccanismo d'azione attraverso il quale questi farmaci per il colesterolo alto espletano la loro attività non è ancora stato del tutto chiarito.

Non risultano essere particolarmente efficaci nella riduzione degli LDL, ma aumentano del 10-20% le HDL.

Ezetimibe

L'ezetimibe è in grado di inibire selettivamente l'assorbimento di colesterolo esogeno (quindi, introdotto con l'alimentazione) e dei relativi steroli vegetali direttamente a livello intestinale. Per fare ciò, l'ezetimibe ostacola l'attività del trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

Ezetimibe è un agente ipolipemizzante utilizzato principalmente per ridurre i livelli di C-LDL nei pazienti che non raggiungono i target raccomandati, nonostante la terapia con il massimo dosaggio tollerato di statine, o in quelli intolleranti a tali farmaci. Ezetimibe interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l’assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta. Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione.

È importante notare che ezetimibe agisce al meglio in aggiunta alla terapia con statine: poiché infatti l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte delle statine determina un aumento compensatorio intestinale di colesterolo, l’inibizione operata a questo livello da ezetimibe contribuisce a garantire la riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L’efficacia clinica del trattamento con ezetimibe è stata valutata nell’ambito di numerosi studi clinici: tra questi, in particolare, il trial IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International), condotto su oltre 18.000 pazienti con un pregresso infarto miocardio (IM), ha dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe a simvastatina determina una riduzione aggiuntiva del 24% dei livelli di C-LDL, oltre a indurre un calo assoluto del 2% degli eventi CV.

Nei pazienti con diabete o con pregresso by-pass coronarico la riduzione del rischio è risultata pari rispettivamente al 14 e al 20%, mentre nei pazienti con pregresso ictus è stata osservata una diminuzione del rischio di un nuovo ictus del 40%. Sulla base dei dati disponibili, le linee guida americane (AHA/ACC) raccomandano l’aggiunta di ezetimibe nei pazienti con CVD a rischio molto elevato e con livelli di C-LDL ≥70 mg/dL, nonostante il trattamento con la massima dose tollerata di statine, e in quelli candidabili al trattamento con un inibitore della PCSK9.

Resine che sequestrano gli acidi biliari

Fra le diverse resine che sequestrano gli acidi biliari ancora in commercio (febbraio 2019) ritroviamo la colestiramina (Questran®). Si tratta di una resina a scambio anionico in forma cloridrata che adsorbe gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile che viene escreto nelle feci. Questo porta ad una continua ma parziale rimozione degli acidi biliari dalla circolazione enteroepatica, prevenendone di conseguenza il riassorbimento.

Acipimox

L'acipimox (Olbetam®) è un principio attivo derivato sintetico dell'acido nicotinico (anche noto come niacina, vitamina B3 o vitamina PP). In terapia viene utilizzato soprattutto per contrastare la trigliceridemia.

Inibitori di PCSK9

L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha migliorato in misura sostanziale la capacità terapeutica di ridurre i livelli di C-LDL e di raggiungere i valori target raccomandati. Questi farmaci agiscono inibendo la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.

Studi randomizzati hanno dimostrato la capacità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 di ridurre il rischio di eventi associati alla ASCVD. In particolare, lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), condotto su oltre 27.000 pazienti con ASCVD nota già in terapia con statine, randomizzati al trattamento con evolocumab o con placebo, ha rilevato una riduzione mediana dei livelli di C-LDL del 59% rispetto al basale, associata a una riduzione del 20% (statisticamente significativa) del rischio di morte CV, ictus e IM.

Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab Trial), condotto su oltre 18.000 pazienti con una pregressa sindrome coronarica acuta (entro 12 mesi), già in terapia con statine ad alta intensità, randomizzati al trattamento con alirocumab o con placebo.

Lo studio ha rilevato una riduzione sostanziale dei livelli di C-LDL, pari al 62,7%, 61% e 54,7% rispettivamente a 4, 12 e 48 mesi, così come una riduzione dell’endpoint primario di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile con alirocumab rispetto al placebo (9,5% vs 11,1%). Sulla base di queste evidenze, gli anticorpi anti-PCSK9 rappresentano una valida opzione terapeutica per i pazienti intolleranti alle statine.

L’inibizione della PCSK9 si può ottenere, oltre che tramite gli anticorpi monoclonali, tramite l’impiego di inclisiran, un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l’idrolisi dell’mRNA per la PCSK9, inibendone l’espressione. Studi di fase I hanno dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione del 70% dei livelli circolanti di PCSK9 e del 40% dei livelli di C-LDL rispetto al placebo. Rispetto agli anticorpi monoclonali, che devono essere somministrati ogni 2-4 settimane, inclisiran si è dimostrato efficace con due somministrazioni annuali.

Acido Bempedoico

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA. Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL. Ciò comporta un aumento dell’uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

Una caratteristica peculiare dell’acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l’enzima responsabile di questa conversione è l’acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato, con una presenza minima a livello del rene e della muscolatura scheletrica. L’assenza dell’enzima ACSVL1 a livello della muscolatura scheletrica rappresenta probabilmente il motivo dell’inferiore effetto miotossico osservato con l’acido bempedoico rispetto alle statine, che si associano a effetti collaterali di tipo muscolare in una percentuale di pazienti trattati che può raggiungere quasi il 30%.

Vari studi di fase II hanno valutato l’efficacia ipolipemizzante dell’acido bempedoico (a dosaggi compresi tra 40 e 240 mg/die) in monoterapia o come add-on alle statine o a ezetimibe o in associazione con entrambi. Lo sviluppo clinico dell’acido bempedoico ha compreso quattro studi di fase III: nei primi due studi, CLEAR Harmony (NCT02666664) e CLEAR Wisdom (NCT02991118), sono stati reclutati pazienti con ASCVD o con ipercolesterolemia familiare ereditaria (HeFH) ad elevato rischio CV in terapia con la massima dose tollerata di statine, mentre nei successivi due studi, CLEAR Serenity (NCT02988115) e CLEAR Tranquility (NCT03001076), sono stati arruolati pazienti intolleranti alle statine. In tutti gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere acido bempedoico o placebo.

La combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe ha determinato una riduzione dei livelli di C-LDL, corretto per placebo, del 38% alla settimana 12, rispetto a una riduzione del 25% con ezetimibe in monoterapia e del 19% con acido bempedoico in monoterapia. Per quanto riguarda la sicurezza, i più frequenti eventi avversi emergenti durante il trattamento, riportati nell’ambito dei quattro studi di fase III con l’acido bempedoico, sono stati nasofaringite, infezioni del tratto urinario e artralgia, tutti registrati con una frequenza inferiore nei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli riceventi placebo. In particolare, per quanto riguarda l’utilizzo in add-on alle statine, nell’ambito degli studi di fase III l’acido bempedoico non è risultato associato ad alcun aumento significativo dell’incidenza di eventi avversi di tipo muscolare tipicamente associati all’impiego di statine, quali la mialgia e la debolezza muscolare.

Riso Rosso Fermentato

Talvolta suggerita dal medico di fiducia in alternativa alle statine - in questo caso nessun problema - altre volte in completa autonomia - scelta incauta - il paziente intraprende la via delle statine naturali. Il Dott. Se un paziente soggetto a colesterolo alto assume del riso rosso fermentato quasi certamente sarà soggetto ad una diminuzione di questo. Il motivo di questa reazione è dovuto al processo di fermentazione del riso ad opera del Monascus purpureus che arricchisce il prodotto finale di sostanze simili ai farmaci più utilizzati per combattere il colesterolo,la monacolina K.

Evidenze scientifiche (British Journal of Clinical Pharmacology) raccontano le differenti reazioni avverse ai preparati a base di riso rosso fermentato. Spesso si tende a confondere il termine “naturale” con quello “innocuo”. I principali effetti indesiderati sono a carico dell’apparato muscolare e del fegato. Nel primo caso si possono verificare dolori muscolari, aumento degli enzimi (CPK) e miopatie. Si hanno inoltre possibili problemi ai tessuti muscolari, più o meno gravi, che possono culminare nella rabdomiolisi (rottura delle fibre muscolari). È sempre consigliabile prima di effettuare un acquisto chiedere un parere per questo al proprio medico.

Oggi molti preparati sono venduti come integratori alimentari, ma spesso, sono farmaci a tutti gli effetti e possono contenere dosaggi molto differenti di monacolina k che rendono l’integratore o del tutto inutile o potenzialmente pericoloso. Questi integratori, comunemente chiamati “nutraceutici” contengono spesso altre sostanze che aiutano la riduzione del colesterolo come la berberina, i policosanoli o l’enzima Q10.

Quando è necessaria una terapia farmacologica?

Questo problema si affronta diversamente a seconda di quanto alto risulta il paramentro e della presenza o assenza di altri fattori di rischio. Difatti, solitamente, prima di intervenire con una terapia farmacologica, si cerca di ristabilire i valori di colesterolemia mediante la dieta e l'attività fisica. I valori di colesterolo nel sangue oltre i quali si rende necessaria l'adozione di una terapia farmacologica variano da paziente a paziente, in relazione al rischio cardiovascolare individuale.