Scopri Come il Monitoraggio Terapeutico dell'Etosuccimide Tramite Esami del Sangue Migliora la Tua Cura

Il monitoraggio terapeutico (TDM) dei farmaci antiepilettici (AEDs) rappresenta un approccio razionale alla terapia dell’epilessia in grado di garantire una migliore gestione dei pazienti. Infatti, monitorando le concentrazioni di farmaco nei fluidi biologici, i clinici possono modificare la terapia con dosi di farmaco personalizzate per ogni singolo paziente. Negli ultimi anni ha cominciato a diffondersi l’uso del termine farmaci anticonvulsivanti (antiseizure medicines o ASMs) farmacologicamente e clinicamente più corretto ma per facilità di lettura abbiamo ritenuto di usare ancora una volta il termine più diffuso di farmaci antiepilettici (AEDs).

Il trattamento ideale con AEDs dovrebbe comportare la completa libertà dalle crisi senza effetti avversi significativi; in molti pazienti, tuttavia, l’obiettivo è il miglior compromesso tra il controllo delle crisi e gli effetti collaterali.

Importanza del TDM degli AEDs

Il TDM degli AEDs si è diffuso a partire dagli anni ’70 del secolo scorso per numerosi motivi. Certamente la difficoltà di identificare la dose ottimale di farmaco per ogni singolo paziente ha evidenziato la necessità di disporre di evidenze farmacocinetiche per impostare terapie ad hoc; infatti, i livelli sistemici degli AEDs correlano meglio della posologia con gli effetti clinici, sia terapeutici che avversi. Inoltre le crisi possono presentarsi con frequenze molto basse, anche meno che annuali, o irregolari, pertanto è assai utile avere a disposizione un parametro oggettivo per guidare la modifica degli schemi terapeutici.

Da segnalare come il TDM permetta anche di controllare la compliance alla terapia prescritta, in modo da distinguere, in caso di necessità, un insuccesso terapeutico dovuto all’inefficacia della terapia, dall’insuccesso dovuto ad assunzione irregolare della stessa. Ricorrere al TDM in attività di routine è anche utile per determinare una possibile origine iatrogena di un disturbo riferito dal paziente o per ottenere un controllo precoce di una eventuale tossicità farmaco-correlata. Un altro aspetto importante da ricordare è che molti AEDs sono soggetti a una notevole variabilità farmacocinetica interindividuale e potrebbero quindi essere necessarie anche grandi differenze di posologia in pazienti diversi o nello stesso paziente in condizioni cliniche diverse.

Condizioni Necessarie per il Monitoraggio

Affinché le determinazioni delle concentrazioni degli AEDs ottenute in laboratorio siano utilizzabili, devono essere definiti degli intervalli di riferimento specifici per ciascuna popolazione. Pertanto è necessario che siano rispettate alcune condizioni:

La misurazione delle concentrazioni ematiche degli AEDs deve essere richiesta solo in presenza di un chiaro quesito clinico, o in caso di sospetta mancata aderenza del paziente alla terapia.
Le concentrazioni ematiche degli AEDs devono essere determinate allo stato stazionario (steady state), ad eccezione delle situazioni che richiedono un intervento immediato (ad esempio, sospetta tossicità o sovradosaggio). Il tempo di campionamento deve essere standardizzato, in particolare per i farmaci che hanno emivita breve (≤12 ore). La strategia migliore è quella di prelevare un campione immediatamente prima della dose successiva (trough).
L’interpretazione dei risultati del TDM degli AEDs deve tenere conto dell’intervallo di tempo trascorso dall’assunzione dell’ultima dose e del profilo farmacocinetico del farmaco monitorato.
L’applicazione del TDM richiede un’adeguata conoscenza delle specifiche proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco da monitorare.
Gli intervalli di riferimento delle concentrazioni degli AEDs hanno un valore esclusivamente probabilistico: molti pazienti possono richiedere concentrazioni inferiori o superiori a tali intervalli. Il paziente va informato dei limiti degli intervalli di riferimento sia da parte del laboratorista che dal clinico di riferimento.
Nell’interpretare le concentrazioni ematiche degli AEDs occorre tenere nel giusto conto tutte le variabili che possono alterare la proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco alterando il rapporto tra concentrazione ed efficacia clinica tra cui: l’età avanzata, il tipo di epilessia, il legame con le proteine ematiche, la presenza di metaboliti farmacologicamente attivi, la possibilità di interazioni con i farmaci somministrati contemporaneamente, anche quelli non appartenenti alla famiglia degli AEDs.
Il laboratorio che si occupa di TDM deve anche assicurare l’adeguatezza dei dati verificando la qualità delle determinazioni fornite. Questo obiettivo si raggiunge sia attraverso l’uso di controlli di qualità interni, usualmente forniti assieme ai kit reagenti, sia aderendo a specifici programmi di Valutazione Esterna di Qualità (VEQ) che permettano una valutazione del singolo Laboratorio anche su tempi lunghi.

Le decisioni cliniche non dovranno essere prese solo sulla base delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci. È necessario associare al dato farmacocinetico considerazioni sulla storia del paziente, segni e sintomi clinici e qualsiasi altra informazione di laboratorio pertinente. Questo tipo di approccio verso il concetto di “concentrazione terapeutica individuale” è il primo necessario passo verso la medicina personalizzata (o di precisione) nel campo del trattamento delle epilessie.

Terminologia Utilizzata

Termini come “intervalli di riferimento”, “intervalli terapeutici”, “intervalli ottimali”, “intervalli auspicabili”, “intervalli efficaci”, “intervalli target”, “concentrazioni target” sono stati usati in modo variabile in letteratura, in modo intercambiabile o con significati diversi. Per evitare la confusione generatasi in passato, a causa della sovrapposizione di questi termini, nel presente documento vengono utilizati due termini distinti per definire gli intervalli di concentrazione degli AEDs in relazione ai loro effetti clinici:

L’“intervallo di riferimento” può essere definito come un intervallo di concentrazioni di farmaci, con un limite inferiore al di sotto del quale è relativamente improbabile che si verifichi una risposta terapeutica e un limite superiore al di sopra del quale è relativamente probabile che si verifichi una tossicità.
I medici curanti, nell’utilizzare gli intervalli di riferimento, devono essere consapevoli, che a causa della variabilità individuale, molti pazienti possono ottenere un beneficio terapeutico con concentrazioni di farmaco nel siero al di fuori di questi intervalli. In altre parole, l’intervallo di riferimento non è un “intervallo terapeutico” e quest’ultimo può essere definito, ai fini del presente lavoro, come l’intervallo di concentrazioni di farmaco che è associato alla migliore risposta ottenibile in una data persona, e quindi può essere determinato solo per quel particolare individuo, poiché l’intervallo differirà in individui diversi.

Alcuni individui, tuttavia, otterranno un beneficio ottimale a concentrazioni al di fuori dell’intervallo di riferimento e alcuni avranno effetti tossici all’interno di questo intervallo. Gli intervalli di riferimento possono essere ricavati per specifiche popolazioni (ad esempio la popolazione italiana) ma occorre seguire criteri molto rigorosi e chiaramente definiti in letteratura. Il risultato di questo tipo di studio potrebbe mostrarci allora che l’intervallo terapeutico si troverà all’interno, o molto vicino, dell’intervallo di riferimento indicato dal laboratorio.

Le concentrazioni all’interno dell’intervallo di riferimento non possono però essere descritte come “normali” perché la concentrazione “normale” di un farmaco in un organismo vivente è pari a zero. Parimenti le concentrazioni che rientrano nell’intervallo di riferimento non sono necessariamente “terapeutiche”, “efficaci” o “ottimali” e pertanto si raccomanda di non utilizzare questi aggettivi quando si riportano i risultati. La terminologia corretta dovrebbe essere: “Il risultato si trova all’interno/al di sopra/al di sotto dell’intervallo di riferimento”.

Matrice del Campione e Tempo di Campionamento

Generalmente le matrici di elezione per il TDM sono rappresentate da plasma o siero. Sebbene queste matrici possano sembrare interscambiabili ai fini del TDM, occorre selezionare quella per cui il metodo analitico in uso presso il proprio laboratorio è stato validato. La saliva potrebbe rappresentare una matrice alternativa ma solo per alcuni AEDs e con notevoli problematiche di standardizzazione.

Nella maggior parte dei contesti clinici, la misurazione delle concentrazioni sieriche totali è sufficiente e, in effetti, la maggior parte dei metodi di routine per la misurazione degli AEDs nei sieri non discrimina tra la componente di farmaco libera, quella non legata e farmacologicamente attiva e quella legata alle proteine sieriche. Tuttavia, poiché solo il farmaco libero è in grado di equilibrarsi con la concentrazione nello spazio interstiziale del cervello dove si verifica l’effetto farmacologico, in alcuni contesti clinici in cui il legame con le proteine è alterato, il monitoraggio delle concentrazioni di farmaco libere permetterebbe una più efficace gestione del paziente.

Infatti, se la frazione libera aumenta, la misurazione della concentrazione sierica totale sottostima la quantità di farmaco libero, e in queste circostanze gli effetti terapeutici e tossici saranno osservati a concentrazioni totali di farmaco più basse del normale.

Per sfruttare al massimo il TDM il campionamento deve essere effettuato allo stato stazionario, che si verifica a 4-5 emivite dall’inizio del trattamento o da una modifica della dose. Per gli AEDs con emivita lunga, come fenobarbitale, zonisamide, etosuccimide, perampanel, e cenobamato, la fluttuazione della concentrazione sierica del farmaco durante un intervallo di campionamento è trascurabile e i campioni possono essere raccolti in qualsiasi momento.

Per la maggior parte dei AEDs, tuttavia, in particolare quelli con emivita breve o relativamente breve (ad esempio, carbamazepina, acido valproico, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabina, lamotrigina e topiramato), è importante standardizzare il tempo di campionamento in relazione alla dose. Se il prelievo di sangue viene effettuato prima del raggiungimento dello stato stazionario dopo un aumento della dose, la concentrazione sierica allo stato stazionario a quella dose, sarà sottostimata. Di conseguenza, se si procede a un ulteriore aumento della dose, si può verificare una tossicità per il paziente.

Nel caso della carbamazepina, il campionamento prima del completamento dell’autoinduzione induce una sovrastima della concentrazione allo stato stazionario. Ciò può comportare una dose sotto-terapeutica e i pazienti possono continuare ad avere crisi epilettiche che si sarebbero potute evitare. Il momento ideale quindi per il prelievo di sangue per tutti i AEDs è immediatamente prima della dose orale successiva (trough). Quando questo non fosse possibile, come ad esempio nel caso di pazienti ambulatoriali, è opportuno non ritardare l’assunzione della dose mattutina per non più di 2/3 ore nel caso di AEDs con emivita breve (<8 ore).

In alcuni casi, due campioni di sangue, ad esempio uno prelevato al momento del trough e un secondo prelevato al momento previsto del picco (o in concomitanza con la comparsa di sintomi suggestivi di tossicità transitoria legata alla concentrazione) potrebbero essere utili per ottimizzare lo schema di dosaggio. Questa procedura dovrebbe essere concordata preventivamente con i medici di riferimento in modo tale che il Laboratorio possa identificare adeguatamente il prelievo “a valle” (trough) e il prelievo di “picco” (Cmax).

In caso di sovradosaggio, il campionamento dovrebbe essere effettuato non appena il paziente si presenta al pronto soccorso, ma potrebbero essere necessari campionamenti ripetuti, a seconda della tempistica dell’overdose.

Etosuccimide: Un Anticonvulsivante Specifico

L'etosuccimide è un anticonvulsivante principalmente utilizzato nelle crisi di assenza tipiche. Il suo meccanismo d'azione è legato alla riduzione delle correnti del calcio a bassa soglia nei neuroni talamici. Ben assorbito nel tratto gastro-intestinale, viene metabolizzato a livello epatico. Gli effetti tossici sono a carico del Sistema Nervoso Centrale, dell'apparato gastroenterico e della crasi ematica.

È necessario osservare un digiuno di almeno 8 ore, è ammessa l'assunzione di una modica quantità di acqua.

Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci consiste nella misurazione delle concentrazioni del farmaco in plasma, siero o sangue. Queste informazioni sono utilizzate per personalizzare il dosaggio in modo che le concentrazioni del farmaco possano essere mantenute all'interno di un target di riferimento. Gli effetti desiderati o quelli avversi possono essere meglio correlati alle concentrazioni plasmatiche/ematiche che alla dose.

Per alcuni farmaci, le misure delle concentrazioni sono un surrogato d’esposizione al farmaco, in particolare se non esiste una misura dell’effetto semplice o sensibile. Il monitoraggio terapeutico non si limita solo alla misurazione delle concentrazioni di un farmaco, ma prevede anche l'interpretazione clinica del risultato. Questo è particolarmente rilevante per i farmaci con uno stretto indice terapeutico o con cinetiche concentrazione-dipendenti.