L’alfa-1 antitripsina (AAT) è una proteina deputata alla protezione dei polmoni e del fegato dal danneggiamento causato dagli enzimi attivati. L’AAT favorisce l’inibizione di alcuni enzimi, di cui il più importante è rappresentato dall’elastasi. L’elastasi è un enzima rilasciato dai neutrofili, una tipologia di globuli bianchi, durante la normale risposta infiammatoria. Questo esame misura la concentrazione di AAT nel sangue.
Genetica e Funzione dell'Alfa-1 Antitripsina
Ogni individuo eredita due copie del gene SERPINA1 (inibitore delle serin proteasi) che codifica per la proteina alfa-1 antitripsina. Questo gene è codominante, ovvero ciascuna copia del gene SERPINA1 è responsabile della produzione di metà dell’AAT presente nell’organismo. La presenza di una mutazione in una o in entrambe le copie del gene determina la produzione di AAT in minor quantità e/o disfunzionale. Sono state identificate più di 75 varianti del gene SERPINA1 e, di queste, le più frequentemente associate al deficit sono denominate Z e S.
Conseguenze del Deficit di Alfa-1 Antitripsina
La presenza di AAT ridotta del 30% rispetto alla norma determina carenza della proteina stessa, con conseguente aumento del rischio di sviluppare l’enfisema, una malattia polmonare progressiva che insorge in età adulta. Alcune tipologie di AAT disfunzionale tendono ad accumularsi nelle cellule del fegato (epatociti) che le producono, determinando la formazione di catena proteiche anomale e danno d’organo. La carenza di AAT è attualmente la causa genetica più comune delle patologie epatiche nei bambini. Circa il 10% dei neonati affetti da carenza di AAT sviluppano l’ittero. Nei casi più gravi, è necessario ricorrere al trapianto di fegato per sopravvivere.
Diagnosi del Deficit di Alfa-1 Antitripsina
I test comunemente utilizzati per la valutazione dei pazienti includono la misura della concentrazione di AAT presente, la determinazione del tipo di proteina AAT che viene prodotta (test del fenotipo) e l’identificazione della variante allelica presente (test del genotipo).
Tipi di Test Diagnostici
- Misura della concentrazione di AAT: La presenza di basse concentrazioni di AAT nel sangue indica che il paziente può avere una carenza di alfa-1 antitripsina. Minore è la concentrazione di AAT, maggiore il rischio di sviluppare l’enfisema.
- Test di genotipizzazione dell’alfa-1 antitripsina: Può essere utilizzato per stabilire quale allele del gene SERPINA1 è presente, inclusi l’allele M normale o altre varianti alleliche. Questo test non può essere utilizzato per ogni tipo di variante, ma solo per i casi più comuni (S e Z), a seconda di quanto ciascuno di essi risulti rappresentato in una particolare area geografica o cluster familiare.
- Sequenziamento del DNA: Fornisce una panoramica completa del tratto di DNA che codifica per la proteina AAT.
- Elettroforesi delle proteine sieriche: L’elettroforesi delle proteine sieriche è un test che valuta differenti tipi di proteine nel sangue. Talvolta, il test può incidentalmente individuare una carenza inaspettata di AAT.
Condizioni Cliniche Associate al Deficit di AAT
Il deficit di alfa 1 antitripsina è responsabile di numerose manifestazioni a carico dell’apparato respiratorio e del fegato:
- Disturbi respiratori: quali enfisema polmonare, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). La BPCO è una condizione clinica che colpisce i polmoni e causa difficoltà respiratorie. L’enfisema è un tipo di BPCO causato dal danneggiamento dei polmoni. La BPCO rappresenta la complicanza più comunemente associata alla carenza di AAT, che si stima essere responsabile dell’1-2% di tutti i casi di BPCO.
- Patologie epatiche: la carenza di AAT causa la comparsa di danni al fegato. Alcuni esempi di malattie del fegato associate includono l’epatite (infiammazione del fegato) e la cirrosi (cicatrizzazione del fegato).
Interpretazione dei Risultati dei Test Genetici
Quando il test del DNA indica la presenza di una o due copie anomale del gene SERPINA1, significa che viene prodotta meno AAT e/o AAT disfunzionale. Il grado di carenza di AAT ed il grado di danno polmonare e/o epatico può essere molto vario. I soggetti con una copia di M ed una di S o Z (MS o MZ) producono quantità ridotte di AAT, ma che possono essere sufficienti per garantire la protezione dei tessuti. Le persone con una copia S ed una Z (SZ) sono esposti ad alto rischio di sviluppare enfisema (essi producono circa il 40% di AAT normale).
Fattori che Influenzano i Livelli di AAT
L’AAT è estremamente reattiva nelle fasi acute. Ciò significa che può essere elevata in corso di patologie infiammatorie acute e croniche, infezioni ed in alcuni casi di tumore. Livelli aumentati di AAT possono essere riscontrati in caso di infezioni, assunzione di contraccettivi orali, gravidanza e stress.
Gestione del Deficit di Alfa-1 Antitripsina
Cosa si può fare in caso di deficit di alfa-1 antitripsina? Astenersi dal fumo consente di preservare lo stato dei polmoni e di ritardare la comparsa di enfisema.
Terapia Sostitutiva
In alcuni casi, può essere considerata la terapia sostitutiva con alfa-1 antitripsina umana, specialmente in pazienti con grave compromissione funzionale.
Approfondimento: Caso Clinico
Presentiamo il caso di una donna di 56 anni, ex fumatrice, con diagnosi da circa 10 anni di BPCO e insufficienza respiratoria da sforzo. Alla luce del quadro clinico e del dosaggio sierico ai limiti inferiori, è stato effettuato lo screening genetico per carenza congenita di alfa 1 antitripsina che ha definito la presenza in condizione di eterozigosi della mutazione MWurzburg (p.Pro393Ser). Data la giovane età e la grave compromissione funzionale, dopo colloquio informativo con la paziente e i familiari, si è deciso di iniziare terapia sostitutiva con alfa 1 antitripsina umana. La paziente ha ben tollerato il trattamento, presentando una sola riacutizzazione nel corso del primo anno di terapia.
| Parametro | Valore Basale | Valore Dopo Terapia |
|---|---|---|
| FEV1 | 0,54 L (30% pr) | 0,65 L (34% pr) |
| FVC | 0,85 L (39% pr) | 1,93 L (85% pr) |
| Volume Residuo | 4,2 L (260% pr) | 1,62 L (104% pr) |
| DLco | 27% del predetto | 25% del predetto |
| PO2 | 61 mmHg | 67 mmHg |
| PCO2 | 49 mmHg | 39 mmHg |
| pH | 7,47 | 7,42 |
| HCO3- | 34,9 meq/L | 28 meq/L |
Considerazioni sulla Mutazione MWurzburg
La mutazione MWurzburg rappresenta una delle varianti rare più frequenti nella popolazione caucasica. È una variante deficitaria considerata polimerogenica che determina principalmente enfisema polmonare. Il paziente eterozigote presenta una quantità di proteina nel range di normalità in circolazione che talora non garantisce la “normale protezione” contro agenti esterni quali fumo di sigaretta e/o esposizione professionale e/o agenti microbici.
Raccomandazioni Cliniche
È necessario che il dosaggio dell’alfa 1 antitripsina sia effettuato in tutti i pazienti asmatici e BPCO almeno una volta nella vita, come raccomandato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
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