Chi non conosce il significato di “test genetico” alzi la mano. Si tratta di un concetto che è entrato a far parte del linguaggio comune: un test di conferma diagnostica, oppure un esame per capire se si è “portatori” di qualcosa. Ma, se si tratta di descrivere le differenze tra un test e l'altro o di interpretarne i risultati, chi ha davvero le idee chiare? Questo approfondimento vuole offrire una prospettiva chiara sulla tematica.
Gli esperti dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) definiscono il test genetico come “l’analisi di DNA, RNA, cromosomi, metaboliti e altri prodotti genici, effettuata per evidenziarne alterazioni correlate con patologie ereditarie” e poi aggiungono: “Questa definizione include gli screening prenatali, neonatali e dei portatori sani, nonché i test sulle famiglie a rischio.
Per effettuare un test genetico è necessario in primo luogo disporre di una dose sufficiente di materiale genetico (per esempio DNA). Partendo da questi campioni si può quindi procedere focalizzando l’attenzione su diversi aspetti della trasmissione delle informazioni genetiche.
I progressi scientifici, come i test genetici, ci stanno aiutando a scoprire il genoma umano e a carpire informazioni da esso. Il test genetico può fornire informazioni importanti sulla salute, e ci sono una serie di ragioni mediche per le quali effettuare il test.
Tipi di Test Genetici
I test genetici valutano un solo gene e aiutano il medico a diagnosticare malattie genetiche anche rare legate appunto al gene oggetto del test, oppure possono essere utili per identificare mutazioni ereditarie come quella nei geni BRCA. Ma non si tratta solo di diagnosi di malattie più o meno rare: grazie ai risultati dei test genetici è infatti possibile predire il rischio di sviluppare una determinata malattia e identificare portatori sani di patologia, ma anche ottenere informazioni sulla prognosi, comprendere se il paziente trarrà beneficio da un determinato trattamento e seguire la risposta al trattamento nel corso del tempo.
Esistono diversi tipi di test genetici, ognuno con uno scopo specifico:
- Test genetico diagnostico: ha l'obiettivo di diagnosticare una malattia genetica in un individuo che già ne presenta i sintomi. Il risultato del test può aiutare a prendere una decisione su come trattare o affrontare la malattia.
- Test genetico predittivo: effettuati su soggetti ancora senza sintomi, per i quali si vuole stimare l'effettivo rischio di sviluppare la malattia. Nella maggior parte dei casi il fattore di rischio fornito dal test non può tuttavia fare una previsione precisa a causa di una moltitudine di cofattori ambientali poco valutabili che possono avere un ruolo importante nell'effettiva manifestazione dei sintomi clinici.
- Test genetico del portatore: viene utilizzato per identificare individui che portano l'allele mutato di un gene che è associato ad una specifica malattia (ad es. la Fibrosi Cistica).
- Test di farmacogenomica: permette di valutare la sensibilità di un individuo a specifiche terapie.
- Test per la caratterizzazione della variabilità individuale: nei casi di medicina forense è possibile utilizzare questi test per accertamenti di identità o di paternità.
- Test presintomatici: si eseguono sulle persone che hanno nella loro famiglia una storia di malattia che si manifesta in età adulta e talvolta nell'anziano; di solito non si tratta di pazienti, ma di persone sane.
Test Genetici su Larga Scala
I recenti progressi nelle tecniche di genetica e biologia molecolare hanno rivoluzionato anche il panorama dei test genetici che sempre più spesso non analizzano un unico gene ma un “pannello di geni” che potrebbero aumentare il rischio di determinate malattia come quelle cardiovascolari o oncologiche o che ci dicono che una persona non risponderà bene a un determinato trattamento.
Facendo un ulteriore passo avanti si arriva ai test genetici su larga scala che analizzano tutto il DNA di una persona (analisi del genoma).
Test sui geni: l’analisi del singolo gene può essere effettuata per cercare cambiamenti importanti come la perdita o l’aggiunta di una parte di gene, oppure a cambiamenti meno evidenti come la mutazione di una o poche basi (le unità che compongono il DNA). Alcuni test sono anche in grado di capire se il gene è duplicato o presente in più copie.
Test NGS: Cosa Sono?
Il sequenziamento del DNA è una procedura indispensabile per poter cercare una mutazione alla base di una malattia ereditaria, oltre a rappresentare il primo passo verso possibili pratiche di manipolazione ed eventuale correzione della suddetta mutazione.
Prof. Vincenzo Nigro (Napoli): “NGS è l’acronimo di una tecnica di analisi. Dobbiamo immaginare di ridurre la doppia elica di DNA in tanti piccoli frammenti come se facessimo a pezzi un intero libro. Poi prendiamo i pezzi corrispondenti a un determinato capitolo e ne leggiamo il contenuto - poche parole e qualche frase.
Le prime tecniche di sequenziamento del DNA sono state introdotte alla fine degli anni Settanta del secolo scorso: fu Frederick Sanger a realizzare, nel 1977, un sistema manuale per la lettura del DNA che, nel giro di una settimana, permetteva ai ricercatori di leggere alcune centinaia di basi che compongono la sequenza. I primi due decenni del XXI secolo sono stati dunque la cornice temporale dell’esplosione dei test genetici, ma il punto di partenza ideale rimane il sequenziamento di un intero Genoma Umano - un progetto della cui conclusione si sono da poco celebrati i vent’anni.
A seconda dell’ampiezza della porzione di genoma analizzata i test NGS hanno caratteristiche differenti. Alcuni di essi sono composti da pannelli per il sequenziamento mirato di alcuni geni (essi identificano fino a 200 cambiamenti nel DNA). Poi ci sono i test per il sequenziamento dell’esoma clinico, o mendelioma, che identificano i geni connessi a malattie genetiche note. Ancora più in alto in graduatoria, ci sono i test per il sequenziamento dell’intero esoma (Whole Exome Sequencing, WES), capaci di leggere fino a 50 milioni di basi del DNA, identificando fino a 60 mila cambiamenti. Infine, ci sono i test per il sequenziamento dell’intero genoma (Whole Genome Sequencing, WGS) che leggono fino a oltre 3 miliardi di paia di basi, identificando fino a 5 milioni di cambiamenti.
La risoluzione dei vari test NGS consente di leggere più o meno a fondo il DNA: i pannelli effettuano un maggior numero di letture dei singoli tratti di DNA perciò sono più sensibili del WGS che, dovendo leggere tutto il genoma, effettua un minor numero di passaggi ma copre un territorio più ampio, andando alla ricerca di mutazioni su tutto il DNA.
Come si può intuire, la dicitura NGS è piuttosto vaga: è equivalente a sedersi al tavolo di un ristorante e richiedere del vino, ma esistono più varietà, differenti per intensità e aroma, che possono o meno abbinarsi con i piatti ordinati. Bisogna saper fare la scelta corretta. Nel caso dei test NGS, oltre al potere di risoluzione occorre poter fare una distinzione anche sulla base della funzione.
WES o WGS, trovano maggior utilità per individuare le mutazioni responsabili di una malattia di cui, però, non si conosce il gene responsabile: è il caso di molte persone affette da patologie che non hanno ancora una diagnosi certa.
Come è intuibile alcuni test hanno un rumore di fondo di poche centinaia di basi e altri, invece, di diverse migliaia. C’è il rischio che si perdano informazioni perciò l’esperienza dei tecnici e dei biologi deve essere solida. Innanzitutto, i laboratori devono conoscere a menadito tutte le tecniche disponibili.
Test Genetici in Gravidanza
I test genetici trovano impiego anche in epoca prenatale, per capire se il feto sia affetto da anomalie cromosomiche. È il caso del NIPT, o test del DNA fetale, che permette di eseguire l’analisi a partire dal sangue materno su cui si va a ricercare la presenza di DNA fetale circolante.
Alcuni test permettono di individuare eventuali alterazioni genetiche da rilevare prima o dopo la nascita. Per esempio, i test biochimici di screening neonatale per la diagnosi precoce permettono di individuare numerose malattie genetiche entro i primi giorni di vita. Se l’esito è positivo, si effettua un ulteriore test genetico per confermare l’eventuale presenza della malattia e identificare precise mutazioni nel DNA.
Non meno importanti sono i test genetici preimpianto per verificare che un embrione ottenuto tramite fecondazione in vitro non presenti una determinata mutazione patogena, dovuta a difetti cromosomici o di un singolo gene. Questi test sono riservati solo a situazioni molto particolari e devono essere prescritti da medici specialisti in medicina della fertilità o genetica medica.
Per quanto riguarda la diagnosi prenatale, invece, è di frequente utilizzato il cosiddetto test prenatale non invasivo (NIPT), un esame che prevede l’analisi del DNA fetale mediante un prelievo di sangue materno. In questo modo è possibile individuare, con un alto grado di attendibilità, alcune alterazioni numeriche dei cromosomi, in particolare le trisomie 21 (la causa della sindrome di Down),18 (all’origine della sindrome di Edwards) e 13 (la causa della sindrome di Patau). Questo test, raccomandato alle donne sopra i 35 anni e in alcune regioni italiane anche in assenza di fattori di rischio noti, ha ridotto il ricorso a esami prenatali invasivi come la villocentesi e l’amniocentesi. Anche per tutti questi esami è sempre bene affidarsi a esperti che sappiano prescrivere, leggere e interpretare correttamente i risultati.
Test di Suscettibilità
I test di suscettibilità consentono di individuare varianti genetiche che di per sé non causano una malattia, ma comportano un aumento del rischio di svilupparla, in seguito all’esposizione a fattori ambientali favorenti, o alla presenza di altri fattori genetici scatenanti. Rientra in questo ambito la maggior parte delle malattie multifattoriali dell’adulto, dal cancro al diabete.
Quando Richiedere un Test Genetico
I test genetici possono essere richiesti per diverse finalità, tutte legate all’individuazione di alterazioni del materiale genetico che possono influenzare la salute del paziente. Il suo impiego principale, come anticipato, è nella diagnosi o nella prevenzione delle malattie genetiche, soprattutto quando esiste una storia familiare che suggerisce una predisposizione ereditaria. In questi casi, il test può essere utile per confermare un sospetto clinico, trovare di mutazioni ereditarie che aumentano il rischio di sviluppare tumori e per la diagnosi prenatale di condizioni genetiche.
In ambito pediatrico, il test genetico può essere indicato quando si manifestano sintomi che fanno sospettare una malattia genetica rara. In caso di test genetico, il prelievo del sangue viene effettuato per identificare il rischio di sviluppare numerose patologie di origine ereditaria, anche prima che si manifestino sintomi.
Le malattie che possono essere trovate grazie a un test genetico predittivo appartengono a diverse categorie: oncologiche, cardiovascolari, neurologiche, metaboliche e rare.
Alcuni test genetici sono in grado di individuare varianti associate a patologie cardiovascolari su base genetica, come la cardiomiopatia ipertrofica o la sindrome del QT lungo. Anche queste condizioni possono essere ereditarie e comportare un rischio aumentato di eventi cardiovascolari, spesso in età giovane.
Tra le malattie genetiche che possono essere predette rientrano anche alcune patologie del sistema nervoso, come la malattia di Huntington, o alcune forme di Alzheimer familiare precoce e disturbi dello spettro autistico su base genetica. In questi casi, i test genetici non solo aiutano a formulare una diagnosi più accurata, ma anche a valutare la possibilità che la patologia si manifesti in età adulta.
Costi e Accessibilità
Sebbene negli ultimi anni i costi di un test WES o di un WGS siano scesi significativamente - i singoli pannelli sono già sufficientemente economici da essere erogati da molti laboratori privati - le cifre medie per l’esecuzione di questi test si aggirano ancora intorno ai 2 mila euro, una soglia non facilmente accessibile a tutte le famiglie. Inoltre, l’esclusione dei test per il sequenziamento dell’esoma dall’ultimo aggiornamento dei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) non facilita le molte persone malate che stanno ancora cercando un nome per la loro condizione.
Inoltre, una buona parte dei fondi va destinata ai centri specializzati che dovrebbero poter agire in maniera sinergica e coordinata. Un esempio è dato dalla Rete IDEA (Associazione Rete Italiana salute dell’Età Evolutiva) che coinvolge varie strutture sul territorio italiano. Alcune di esse fanno parte di altre reti dedicate alle malattie rare e genetiche. Il vantaggio di tale situazione è che gli stessi attori prendano parte a più tavoli accomunati da un intento unico: generare connessioni tra i centri non solo in Italia, ma in tutta Europa, con percorsi chiari e ben stabiliti che portino tempestivamente i pazienti agli esperti.
Come Scegliere il Laboratorio Giusto
Negli ultimi decenni i test genetici hanno raggiunto una grande popolarità, tanto che numerose aziende hanno deciso di produrli e venderli direttamente al pubblico, spesso via internet. Come scegliere il laboratorio dove effettuare il test? Chiedere consiglio al proprio medico resta fondamentale, così come puntare su centri riconosciuti e laboratori che possano garantire precisione e professionalità.
In questo contesto, sono attivi in Italia i programmi di Controllo Esterno di Qualità (CEQ) che servono proprio a valutare gli standard di qualità dei laboratori che eseguono i test genetici.
Il Ruolo della Consulenza Genetica
Mettersi in rapporto con la complessità dei test NGS significa adottare una metodologia che preveda, alla fine dell’analisi, una risposta chiara ed univoca. Non basta fornire al paziente un lungo elenco di varianti geniche senza un adeguato supporto di consulenza mediante cui filtrare quelle importanti e distinguerle dalle altre. L’informazione scientifica deve essere tecnicamente aggiornata e, allo stesso tempo, fruibile per il destinatario ultimo, cioè il paziente. Quest’ultimo passaggio vien espletato dal genetista medico nell’ambito della consulenza genetica. È la competenza più preziosa e costosa perché incarna l’autentico concetto di presa in carico della persona.
Alle persone che stanno prendendo in considerazione di sottoporsi a un test genetico, è fortemente consigliata la consulenza genetica, fornita da professionisti specializzati che aiuteranno il paziente e, se necessario, la sua famiglia a prendere una decisione. La consulenza genetica prende in considerazione la situazione e le necessità del paziente, fornendo le informazioni e le opzioni a disposizione senza influenzare la sua decisione. Il servizio di consulenza genetica può anche coinvolgere il supporto di psicologi, prima ed eventualmente dopo il test, per aiutare il paziente ad affrontare le eventuali implicazioni del test genetico.
La consulenza genetica è un momento complesso che si espande su vari livelli: da quello che prevede il confronto sui temi della diagnosi per capire quali test usare, a quello sulla prognosi e trattamento della patologia. L’interpretazione del risultati del test per sapere se la malattia sia o meno presente è la parte più complessa e richiede tempo e competenza. Poi però bisogna saper comunicare alla persona interessata le dinamiche ereditarie della malattia e affrontare le possibilità di intervento.
La consulenza genetica è particolarmente complessa e spesso necessita di un supporto psicologico durante il percorso che precede e segue l’eventuale esecuzione del test. Se il medico ritiene opportuno sottoporre un paziente a un test genetico per la verifica di un’ipotesi diagnostica che riguarda una malattia a esordio tardivo o in età adulta, deve spiegare al paziente (o ai suoi genitori nel caso di un minore) la motivazione del test, i benefici e i rischi correlati, gli eventuali limiti del risultato e le implicazioni per il paziente e i familiari, nonché ottenerne il consenso informato. Per queste ragioni il test deve essere offerto in modo non direttivo e nell’ambito di una consulenza esauriente, che consenta di conoscere le opinioni dell’interessato. Chi si sottopone a un test di questo tipo deve essere consapevole delle implicazioni che un eventuale risultato positivo potrà avere per i figli attuali e futuri e per altri consanguinei.
Ecco una tabella riassuntiva dei diversi tipi di test genetici e delle loro caratteristiche:
| Tipo di Test Genetico | Obiettivo | Esempio |
|---|---|---|
| Diagnostico | Diagnosticare una malattia genetica in individui con sintomi | Test per la fibrosi cistica in un bambino con problemi respiratori |
| Predittivo | Stimare il rischio di sviluppare una malattia in futuro | Test per il gene BRCA1/2 per il rischio di cancro al seno e all'ovaio |
| Del Portatore | Identificare individui portatori di una mutazione genetica | Test per la talassemia in coppie che pianificano una gravidanza |
| Farmacogenomica | Valutare la risposta individuale ai farmaci | Test per la sensibilità al warfarin (anticoagulante) |
| Prenatale | Individuare malattie genetiche nel feto | NIPT (test prenatale non invasivo) per la sindrome di Down |
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