Esame Istologico del Melanoma: Guida Completa per Interpretare i Risultati e Capire il Significato Prognostico

Quando si parla di melanoma maligno, la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti dipendono fortemente dalla possibilità di fare diagnosi precoce. I melanomi maligni non sono tutti uguali e un 15% di diagnosi ad apparente bassa malignità va comunque incontro a una progressione della malattia.

Secondo le stime di AIRTum (Associazione Italiana Registri Tumori) e Aiom (Associazione Italiana di Oncologia Medica), i casi di melanoma sono aumentati del 20% nel 2023 rispetto al 2022, con un’incidenza maggiore nelle fasce di popolazione più giovani. Anche il numero dei decessi è cresciuto costantemente. Il melanoma è il secondo tumore della pelle più frequente negli uomini sotto i 50 anni e il terzo nelle donne under 50.

I principali fattori di rischio del melanoma sono genotipici e fenotipici, in particolare il fototipo cutaneo chiaro, ma anche ambientali. Da questo punto di vista, aumentano il rischio di melanoma l’elevata esposizione ai raggi UV e l’uso inappropriato ed eccessivo di lettini abbronzanti, soprattutto al di sotto dei 30 anni d’età.

Come si interviene sul melanoma maligno?

La diagnosi di melanoma maligno viene confermata dopo un esame istologico della lesione nevica sospetta (cioè del neo). L’intervento chirurgico per l’asportazione del melanoma maligno è il trattamento standard. A livello istologico, gli specialisti valutano le caratteristiche della lesione (come grandezza, spessore e presenza o meno di ulcerazioni, cioè lacerazioni tumorali).

Successivamente, decidono se intervenire ulteriormente con esami radiografici approfonditi e con l’asportazione del linfonodo sentinella, il primo linfonodo ad essere “raggiunto” per via linfatica dal tumore primitivo. Quando l’intervento chirurgico non è definitivo o il melanoma viene diagnosticato ad uno stadio di sviluppo più avanzato, ci si avvale anche di terapie farmacologiche, che comprendono la terapia mirata a bersaglio molecolare, l’immunoterapia e la classica chemioterapia.

L'importanza della diagnosi tempestiva

In Italia, la sopravvivenza netta a 5 anni standardizzata per età è dell’88% per gli uomini e del 91% per le donne. La diagnosi tempestiva aumenta le possibilità di una buona prognosi, ma c’è un 15% di casi in cui, nonostante il tumore venga identificato ad uno stadio iniziale, contrastarlo risulta più difficile. Capire subito se si è in presenza di questi melanomi maligni “più pericolosi” è fondamentale.

Questo succede perché oggi, per i melanomi in stadio iniziale (Stadio 1), i criteri prognostici e predittivi proposti dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC), basati sulla caratterizzazione istologica del tumore attraverso l’individuazione del suo spessore e del grado di ulcerazione, non forniscono un’analisi completa. Ecco perché servono dei biomarcatori affidabili.

I biomarcatori Ambra1 e Loricrina

Il progetto di Ricerca volto a verificare l’utilità dei biomarcatori prognostici Ambra1 e Loricrina per individuare sottogruppi di melanoma ad alto rischio nei pazienti a uno stadio iniziale di malattia, è di fondamentale importanza, sia in fase di diagnosi sia per la scelta dei trattamenti terapeutici più indicati.

Ambra1 è una proteina in grado di regolare le cellule cancerose attraverso un processo chiamato di autofagia, mentre Loricrina è sempre una proteina, che contribuisce al compito di barriera protettiva dello strato corneo dell’epidermide (quello più superficiale).

Capire quando un paziente è affetto da un melanoma che potrebbe progredire anche se sembra a bassa malignità, significa poter offrire al malato un follow up più adeguato e terapie personalizzate. «Speriamo che i risultati che otterremo dall’analisi dei due biomarcatori Ambra1 e Loricrina, svolta su 140 campioni di pazienti, possano rappresentare una svolta per una più precisa stadiazione del melanoma e per individuare precocemente i soggetti più a rischio.

Intervento chirurgico: Radicalizzazione e Biopsia del Linfonodo Sentinella

Il trattamento chirurgico del melanoma cutaneo, dopo asportazione della lesione primaria, consiste nella “radicalizzazione” (wide excision) e nella “biopsia del linfonodo sentinella”. Entrambe le procedure vengono eseguite nel corso dello stesso intervento chirurgico.

Radicalizzazione (wide excision)

È noto che il Melanoma può essere localmente disseminato in maniera subclinica, quindi non evidente macroscopicamente. La radicalizzazione ha la funzione di ottenere margini di resezione chirurgica liberi da malattia in modo da prevenirne la recidiva.

I margini della resezione rispetto alla cicatrice della asportazione della lesione primaria dipendono dalla profondità di infiltrazione della lesione stessa (indice di Breslow). Molti studi sono stati condotti al riguardo.

In genere, per Melanomi molto superficiali (denominati “in situ”) occorre mantenere un margine di resezione di 0,5-1 cm.
Per Melanomi di spessore inferiore a 2 mm è consigliato un margine di 1 cm.
Lesioni di spessore superiore a 2 mm deve essere garantito un margine di 2 cm.

Questa indicazione generale può essere modificata per Melanomi localizzati in sedi particolari quali il volto o le estremità degli arti, in cui i margini di resezione possono essere più limitati per motivi cosmetici e funzionali. Riguardo la profondità, la radicalizzazione deve essere estesa allo strato profondo del tessuto sottocutaneo fino ad esporre la fascia muscolare.

Biopsia del linfonodo sentinella

Questa procedura ha una finalità diagnostica ed è utilizzata per identificare eventuali metastasi linfonodali. Pertanto fornisce importanti informazioni riguardo la prognosi e la scelta terapeutica successiva.

Il linfonodo “sentinella” è così definito perché è il primo linfonodo drenante la linfa dalla sede del Melanoma primario e pertanto è il linfonodo che ha maggiore probabilità di essere interessato da eventuali metastasi.

In pratica, se è libero da metastasi, quasi certamente lo saranno anche gli altri linfonodi mentre, se risulta essere sede di metastasi, è possibile che anche altri linfonodi lo siano (probabilità del 15-20%).

Viene identificato mediante un esame (Linfoscintigrafia) che viene eseguito il giorno dell’intervento chirurgico e che prevede l’iniezione di un tracciante radioattivo nella sede della asportazione del Melanoma primario.

Successivamente, nel corso dell’intervento chirurgico, si procede alla sua identificazione con metodica “radioguidata” ed alla asportazione per l’esame istologico. L’indicazione alla biopsia del linfonodo sentinella dipende dallo spessore di infiltrazione del Melanoma (indice di Breslow).

In generale questa procedura è raccomandata in caso di Melanoma con spessore superiore a 0,8 mm o in caso di spessore inferiore a 0,8 mm ma associato a un altro parametro istologico definito “ulcerazione”. Quindi la biopsia del linfonodo sentinella è raccomandata per Melanomi in stadio pT1b o superiore. Non è invece raccomandata per Melanomi in stadio precoce cioè “in situ” oppure in stadio pT1a (spessore inferiore a 0,8 mm e senza “ulcerazione”).

L’intervento chirurgico di radicalizzazione e biopsia del linfonodo sentinella prevede una degenza di due giorni. Il paziente viene ricoverato il giorno stesso dell’intervento, dopo avere eseguito ambulatorialmente gli esami preoperatori di routine ed eventuali esami di “stadiazione” di malattia. Si procede alla linfoscintigrafia e, successivamente, all’intervento chirurgico.

Stadiazione del Melanoma

Quando una biopsia ha rivelato la presenza del melanoma, la prima cosa che i medici dovranno determinare è a quale stadio di trova il cancro, che può essere definito dalla grandezza del tumore e da quanto in lontananza si è diffuso dal sito primario. Ciò è molto importante perché questi fattori determineranno poi il migliore trattamento al fine di assicurare un efficace recupero.

Come sono determinati gli stadi

Informazioni cliniche: Descrive la somma di tutte le informazioni raccolte attraverso i vari test e gli esami clinici (esame fisico, raggi X, TAC etc.).
Informazioni patologiche: Combina le informazioni derivanti dalla biopsia (profondità di Breslow, presenza di lacerazioni, conta mitotica, livello di Clark) e le biopsie dei linfonodi e di altri organi.

Fattori per la stadiazione del melanoma

I seguenti fattori sono raccolti dall’insieme delle informazioni di tipo clinico e patologico al fine di determinare lo stadio del melanoma:

Spessore del tumore: indica quanto in profondità il tumore è penetrato nella pelle. Può essere misurato in due modi (spessore di Breslow e livello di Clark).
Breslow Profondità: misura, in millimetri, quanto spesso è il tumore primario. Lo spessore di Breslow viene misurato a partire dallo strato più esterno dell’epidermide fino al punto più profondo della sua estensione all’interno della pelle. Più spesso è il tumore, più grande è la probabilità che metastatizzi o che si diffonda ai linfonodi regionali o ai siti distali. Ha rimpiazzato dal livello di Clark, in quanto metodo più accurato e più predittivo ai fini della prognosi.
Livello di Clark: descrive quanto il tumore sia penetrato in profondità considerando i vari strati della cute. Più profondo è lo stato di pelle penetrato, più alta è la possibilità che il tumore si sia diffuso ai linfonodi o ai siti distali. Il livello di Clark usa numeri romani, (I-V) per determinare quanto il tumore sia penetrato in profondità attraverso i vari strati. Anche se è stato abbandonato come criterio per la determinazione dello stadio di un melanoma, poiché è stato usato costantemente per 40 anni molto probabilmente sarà ancora usato per molto tempo.
Lacerazione tumorale: Questo tipo di ulcerazione non è come quella della pelle, che è una ferita aperta. In questo caso specifico si intende che, all’analisi microscopica, l’epidermide (lo strato superiore della pelle) che ricopre il melanoma primario non è intatta. Queste ulcerazioni non possono essere viste a occhio nudo. Tumori ulcerati hanno una maggiore probabilità di rilasciare metastasi rispetto ai tumori non ulcerosi.
Conta mitotica: Indica il numero di cellule cancerose che sono in procinto di dividersi quando il patologo controlla un campione al microscopio elettronico. Una conta mitotica più alta (cioè l’avere più cellule che si dividono ad un dato momento) significa che il cancro ha più probabilità di crescere e diffondersi. Nel 2010, la American Joint Committee on Cancer ha raccomandato l’uso della conta mitotica come il fattore determinante per la definizione del melanoma di stadio I.
Numero di linfonodi metastatizzati: più grande è tale numero, meno favorevole sarà la prognosi.
Metastasi microscopiche o macroscopiche nei linfonodi: Micrometastasi sono piccole cellule tumorali non visibili ad occhio nudo. Possono essere “sentite” durante un esame fisico attraverso la palpazione o possono essere viste a occhio nudo quando controllate da un chirurgo o patologo. La loro presenza si conferma con una biopsia o una dissezione del linfonodo o guardando se il tumore si estende al di fuori della capsula del linfonodo. Nonostante la progressione e i rischi sono differenti per ciascun paziente, in generale, le macrometastasi hanno esito meno favorevole delle micrometastasi.
Sito delle metastasi distali: pelle e altre aree: Il melanoma che si è diffuso ad altre aree della pelle, (metastasi distali), come il tessuto sottocutaneo, o ai linfonodi distali, ha comunque una prognosi più favorevole di quello che si è diffuso ad altre aree del corpo come organi vitali o tessuti non-cutanei.
Livello di lattato deidrogenasi serica (LDH): L’enzima LDH si trova nel sangue ed altri tessuti del corpo. Alti livelli di LDH corrispondono ad un’altra probabilità che il melanoma si sia diffuso (metastasi), e una prognosi meno favorevole che con i livelli normali.

Quali sono gli stadi del Melanoma?

La stadiazione del cancro è il modo in cui i medici descrivono l’estensione del cancro nel tuo corpo. La stadiazione è definita dalle caratteristiche del tumore melanoma originale (primario) e se/quanto si è diffuso nel tuo corpo.

Il melanoma è suddiviso in stadi utilizzando cinque numeri romani (da 0 a IV) e fino a quattro lettere (da A a D) che indicano un rischio più elevato all’interno di ogni stadio. Lo stadio è determinato principalmente da dettagli specifici sul tumore e sulla sua crescita che vengono registrati in un sistema chiamato TNM.

Il tuo stadio è importante perché le opzioni di trattamento del cancro e le prognosi sono determinate dallo stadio.

Panoramica degli stadi 0-IV

Esistono cinque stadi di melanoma: da 0 a IV. Alcune fasi hanno sottogruppi; le lettere dalla A alla D sono usate per mostrare quei sottogruppi. Più alto è il numero e la lettera, più estesa è la malattia e (generalmente) peggiore la prognosi. Ad esempio, lo stadio II è più grave dello stadio I e lo stadio IIIC è più grave dello stadio IIIB.

Melanoma in Stadio 0 (in situ): Nel melanoma allo stadio 0, il tumore maligno è ancora confinato allo strato superiore della pelle. Le cellule tumorali si trovano solo nello strato esterno della pelle (l’epidermide) e non sono cresciute più in profondità (nel derma). Il melanoma è in situ, che significa “sul posto” in latino. Non ci sono prove che il cancro si sia diffuso ai linfonodi o ai siti distanti (metastasi).
Melanoma in Stadio I (tumore localizzato): Nel melanoma di stadio I, ci sono cellule tumorali sia nell’epidermide che nel derma. Un melanoma di stadio I ha uno spessore fino a 2 mm (spessore di Breslow) e può avere o meno ulcerazioni. Non ci sono prove che il cancro si sia diffuso ai linfonodi o a siti distanti (metastasi). Esistono due sottogruppi di melanoma in stadio I: IA e IB.
Melanoma in Stadio II (tumore localizzato): Il melanoma in stadio II è definito dallo spessore del tumore e dall’ulcerazione. Ci sono cellule tumorali sia nell’epidermide che nel derma. Non ci sono prove che il cancro si sia diffuso ai linfonodi o ai siti distanti (metastasi). Ci sono tre sottogruppi della Fase II: IIA, IIB, IIC.
Melanoma in Stadio III (diffusione regionale): Il melanoma in stadio III è definito dal livello di coinvolgimento e ulcerazione dei linfonodi. Nel melanoma di stadio III, il tumore si è diffuso a uno o più linfonodi regionali o ha sviluppato un deposito di melanoma nella pelle o nel derma lungo i vasi linfatici prima di raggiungere un linfonodo chiamato metastasi in transito o satellite. Non ci sono prove che il cancro si sia diffuso in siti distanti (metastasi). Esistono quattro sottogruppi di melanoma in stadio III: IIIA, IIIB, IIIC, IIID.
Melanoma in Stadio IV (metastasi oltre i linfonodi regionali): Nel melanoma in stadio IV, il tumore si è diffuso oltre il sito del tumore originale e i linfonodi regionali in aree più distanti del corpo. Le sedi più comuni di metastasi sono la cute distante ei linfonodi, quindi i polmoni, il fegato, il cervello, le ossa e/o l’intestino. Il livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH) può o non può essere elevato.

IMPORTANTE! Livello di Breslow e stadio del tumore sono due cose differenti. Livello di Breslow, misura quanto profondo è il tumore. Stadio misura il livello di diffusione nel corpo del tumore. Il livello di Breslow è stato rimpiazzato nella determinazione dello stadio di un tumore da altri parametri quali ad esempio la conta mitotica nella determinazione di melanomi in stadio I con spessore non superiore a 1mm. Tuttavia, questo valore può ancora comparire in alcuni referti.

Referto Istologico: Dettagli e Interpretazione

Lo scopo del referto è di fornire informazioni utili per stilare una prognosi e valutare le migliori opzioni per il trattamento del tumore. I principali elementi inclusi sono:

Data della biopsia
Nome del medico che ha effettuato l’asportazione chirurgica
Numero di protocollo
Nome e cognome del paziente
Sesso
Data di nascita
Numero di riconoscimento
Storia clinica: rappresenta la descrizione della lesione su cui è stata eseguita la biopsia. Di solito il medico, che ha richiesto l’esame, indicherà la misura, la sede e le caratteristiche evidenziate all’esame clinico della lesione. (esempio: una papula di 7 mm pigmentata nella regione superiore sinistra del dorso; si sospetta nevo atipico o melanoma.)
Descrizione macroscopica: il patologo descrive le dimensione del campione e della biopsia e il suo aspetto al fine di identificare il tessuto. (ad esempio campione in formalina, 5 mm di spessore per 12 mm di diametro. L’epidermide è grinzosa, di color olivastro, con aree mostranti il margine chinato designato prima dell’intervento).
Descrizione microscopica: il patologo eseguirà una descrizione di ciò che ha notato all’analisi microscopica del campione. (Esempio: presenza di melanociti atipici con mitosi atipiche che raggiungono il derma sottostante.)
Diagnosi: questa è la sezione dove il patologo scrive un succinto sommario della propria analisi e la diagnosi (esempio: melanoma maligno)
Altri commenti: in caso di melanoma, i patologi commentano in maniera specifica le caratteristiche che potrebbero essere rilevanti ai fini della prognosi e del trattamento. Queste informazioni sono di solito incluse nella descrizione o aggiunte separatamente.

Elementi specifici del referto istologico

Diagnosi: melanoma maligno
Sito del tumore: sede di insorgenza
Caratterizzazione istologica: se a diffusione superficiale, nodulare, di tipo lentigo maligna o acrale lentigginoso.
Livello di Clark: indica il grado di invasione del tumore nello spessore dell’epidermide. Si distinguono 5 livelli: I rappresenta il livello più superficiale e V il più profondo.
Fase di crescita: fase di crescita radiale (presente o assente) oppure verticale (presente o assente). Il parametro descrive se il melanoma ha iniziato o meno un percorso invasivo.
Spessore massimo raggiunto: anche conosciuto come spessore di Breslow, misura in millimetri il punto di massimo approfondimento del tumore a partire dallo stato granuloso dell’epidermide fino al punto più profondo di invasione. E’ molto importante per la prognosi. Un tumore più sottile ha ovviamente una prognosi migliore.
Conta mitotica: la mitosi è il processo attraverso il quale la cellula matura si divide in due cellule figlie identiche. Quando i patologi analizzano il melanoma, dovranno contare il numero totale di cellule in fase di divisione che sono in grado di vedere in ogni parte del campione. Facendo la media del numero di mitosi per ogni campo osservato, si ottiene la conta mitotica, che di solito è riportata come numero di mitosi per mm2. Maggiore è il numero di cellule che si dividono peggiore è la prognosi.
Linfociti infiltranti il tumore (TIL): i linfociti sono cellule del sistema immunitario. Possono essere presenti in caso di melanoma e sono descritti come efficaci, non efficaci o assenti. Una risposta immunitaria efficace è ovviamente associata ad una migliore prognosi. Tuttavia, il significato reale di tale criterio è ancora motivo di controversia, quindi molti patologi non lo riportano.
Regressione: indica che parte delle cellule melanomatose sono state distrutte dal sistema immunitario. Ci sono controversie riguardo l’importanza di tale dato ai fini prognostici. Storicamente, la presenza di regressione è stata associata con una prognosi meno favorevole.
Ulcerazioni: perdita dello strato superiore della pelle (epidermide). Il patologo ne determina l’entità quando analizza il campione al microscopio. La presenza di ulcerazioni è associata ad una prognosi peggiore.
Satellitosi: le lesioni satelliti sono noduli di melanoma situati a più di 0.05 mm dalla lesione primaria. Possono essere presenti o assenti; se presenti, la prognosi è peggiore.
Invasione dei vasi linfatici o sanguigni: se presente, significa che il melanoma ha invaso il sangue o il sistema linfatico, tale evento si associa ad una crescita più aggressiva del melanoma.
Invasione dei nervi: indica l’infiltrazione delle cellule tumorali nelle fibre nervose circostanti. A tale fenomeno è associata una peggiore prognosi.
Margini: rappresentano i bordi del campione escisso. Se nei margini sono presenti cellule tumorali, allora si presume che la biopsia o l’escissione eseguita non hanno rimosso il tumore per intero. Più profondo è un melanoma, più grandi sono le possibilità che si sia diffuso anche alle regioni contigue e pertanto maggiori saranno le dimensioni dei margini raccomandate durante l’escissione.
Fattori di rischio: basandoci sui dati prognostici ottenuti, la lesione è considerata a rischio di sviluppare la malattia
Raccomandazioni: basandosi sulle informazioni raccolte, il patologo fornirà delle raccomandazioni al medico riguardo le successive procedure da compiere.

Follow-up del paziente affetto da Melanoma

Presso l’U.O. di Chirurgia Plastica, il paziente affetto da Melanoma, viene seguito in tutto il suo percorso. Diagnosi, terapia chirurgica, e follow up. Il melanoma maligno è un problema di sanità pubblica in continua crescita. Sino ad ora, non esistono metodiche curative sicuramente efficaci quando le cellule di questo tumore si diffondono al resto dell’organismo (preferenzialmente al fegato, polmone, cervello). Attualmente è possibile individuare in fase precoce le neoformazioni pigmentate sospette, grazie all’uso della Videodermatoscopia computerizzata.

Tale esame consiste in una visita accurata della cute mediante una particolare lente di ingrandimento collegata ad un computer, che ci permette di creare una mappa computerizzata delle lesioni pigmentate sospette. Nel caso venga individuato un nevo (neo) sospetto, sarà asportato chirurgicamente entro un breve lasso di tempo. Mediamente all’anno vengono eseguite 400 visite specialistiche con relative videodermatoscopie per proseguimento delle cure e controllo in follow-up degli operati di melanoma.

Il paziente viene valutato visivamente.
Le prenotazioni degli esami diagnostici viene eseguito da noi.
Il trattamento è variabile a seconda del tipo di melanoma, della profondità e di altri parametri che vengono spiegati dallo specialista al paziente.
Tutti i pazienti affetti da melanoma, entrano in un piano di follow up quinquennale, in cui vengono eseguite VDS, esami strumentali e/o visita oncologica a seconda dei casi ed in base alle linee guida.

per melanomi <1mm di spessore controlli programmati con cadenza annuale.
per melanomi ≥1mm controlli effettuati ogni 4 mesi per i primi tre anni, con cadenza semestrale fino al quinto anno e con cadenza annuale oltre il decimo anno dall’escissione del melanoma primitivo.

La visita clinica potrà essere corredata da un controllo ecografico delle stazioni linfonodali potenzialmente interessate da una ripresa. Nel corso dei primi cinque anni, i controlli clinico-ecografici potranno essere accompagnati da periodici controlli strumentali, ad esempio una radiografia del torace in due proiezioni e un’ecografia epatica una volta ogni 8 mesi nei primi tre anni ed una volta all’anno in seguito.

Tutti i dati dei pazienti operati di melanoma, sono inseriti in un programma Web-Based chiamato SOLAR. Esso è accessibile da qualsiasi terminale con accesso ad internet e se in possesso di apposita password.