Esame del Sangue ISET: Scopri il Costo, l’Affidabilità e Tutto Quello che Devi Sapere!

L'impatto delle neoplasie sui sistemi sanitari è enorme: ogni anno nel mondo i tumori causano 8,8 milioni di morti, ovvero 1 decesso su 6 consegue a patologie neoplastiche. In Italia nel 2016 sono stati diagnosticati oltre 365.000 nuovi casi di tumori maligni e i pazienti oncologici in vita erano oltre 3,1 milioni.

Milioni di Italiani si chiedono dove effettuare l'esame del sangue che permette di sapere se il nostro corpo sta per essere (o è già stato) invaso dal cancro.

Che cos’è l’Iset?

«Lo dice lo stesso acronimo: Iset, isolamento delle cellule tumorali in base alla loro dimensione», spiega l’immunologa Antonella Viola, ordinario di patologia generale all’Università di Padova. Si tratta di una tecnica che, attraverso un esame del sangue, individua le cellule cancerose circolanti nell’organismo. L’obiettivo è arrivare alla diagnosi in anticipo rispetto a quanto non si riesca a fare ricorrendo alle tecniche di diagnostica per immagine: come Tac, Pet e risonanza magnetica.

L’ISET è un esame del sangue in grado di prevedere i tumori, un test morfologico. In breve, esistono strumenti in grado di filtrare le cellule del sangue per separare i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine da eventuali cellule o frammenti di cellule provenienti da altri organi e tessuti. Grazie al filtro presente nella macchina, le cellule che non appartengono normalmente al sangue (cioè tutte le cellule che non sono globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) vengono isolate attraverso una sorta di setaccio.

Una volta individuate, le cellule provenienti da altri organi e tessuti, seppure siano molto rare nel sangue, possono essere osservate al microscopio da un esperto citologo per valutare se tra loro ci siano cellule maligne. Inoltre, è possibile aumentare l’attendibilità di questo test ricorrendo a esami più specifici, come l’analisi molecolare, che permette di analizzare le proteine di superficie della cellula e i geni in essa contenuti.

Come si differenziano le cellule tumorali da quelle normali?

Le cellule tumorali si differenziano da quelle normali per dimensione. «Nella dimensione. Nel sangue delle persone sane, si ritrovano soltanto tre tipologie cellulari: i leucociti, gli eritrociti e le piastrine. Quando si ritrova una cellula più grande, che normalmente non dovrebbe esserci, è fondato il sospetto che segnali la presenza di un tumore già sviluppatosi.

Affidabilità del test ISET

Il livello di validazione del test ISET® - già brevettato dalla dott.ssa Paterlini e altri ricercatori e di proprietà della società Rarecells - dal punto di vista scientifico è assolutamente preliminare, come dimostra anche l’ultimo studio pubblicato a gennaio (Plos ONE 2017;12: e0169427).

L'uso di strumenti in grado di filtrare le rare cellule che si sono staccate dai vari organi o tessuti e che sono riuscite a entrare nel circolo sanguigno è una tecnica utilizzata in molti laboratori di ricerca. Esistono diverse tecnologie capaci di eseguire questo tipo di test. In genere, i ricercatori scelgono il tipo di macchinario sulla base delle necessità sperimentali, dei costi o della semplicità di utilizzo.

Il sito web dell’azienda Rarecells riporta che “la tecnologia ISET® è stata validata da oltre 50 studi scientifici indipendenti realizzati su oltre 2.000 pazienti affetti da differenti tipologie di tumore (cancro ai polmoni, cancro del seno, cancro della prostata, cancro del fegato, cancro del rene, melanoma cutaneo ed uveale, cancro del pancreas, sarcomi, etc…) e più di 600 soggetti sani”. Tuttavia, i suddetti studi - disponibili a www.rarecells.com/iset-publication.html - sono sì sostenuti da avvincenti ipotesi scientifiche e promettenti risultati preliminari, ma non legittimano alcuna raccomandazione per la pratica clinica, né tantomeno informazioni da diffondere alla popolazione, a dispetto di quanto affermato in maniera molto convincente sul sito web www.isetbyrarecells.com/it.

«Molti laboratori stanno lavorando da anni sulla ricerca di cellule tumorali circolanti ed esistono almeno una quarantina di metodi diversi per l’identificazione di queste cellule. Il reale vantaggio di questo approccio rispetto agli altri è tutto da dimostrare. La maggior parte degli studi che lo supportano sono stati condotti in vitro o su modello animale, ma ci sono anche ricerche in cui è stato possibile scoprire le cellule tumorali nei pazienti. I dati, nello specifico, riguardano cellule neoplastiche polmonari, del colon-retto, della prostata, del seno, del pancreas, del fegato e del melanoma. I risultati, in linea teorica, in futuro potrebbero essere estesi a tutti i tumori.

Ma al momento non esiste alcun trial clinico randomizzato che confronti la ricerca delle cellule tumorali nel sangue con gli iter diagnostici al momento in uso per le diverse neoplasie. Per questo motivo il sistema di isolamento di Iset non è considerato migliore dalla comunità scientifica rispetto agli altri disponibili. Il giudizio, dunque, è rimandato.

I risultati, in linea teorica, in futuro potrebbero essere estesi a tutti i tumori. Ciò che né le macchine né gli esperti sono però in grado di stabilire con certezza è da dove provenga la cellula maligna filtrata, ovvero in quale organo si stia eventualmente sviluppando un tumore. Inoltre, non è ancora possibile predire se tale cellula avrebbe potuto lasciare il circolo sanguigno e attecchire in altri tessuti o organi, dando origine a metastasi.

Anche se si riuscisse a identificare con certezza la presenza di cellule tumorali maligne circolanti in una persona sana, tale accertamento non sarebbe sufficiente a una diagnosi di tumore. Bisognerebbe infatti sottoporre la persona ad altri esami per confermare l’ipotesi e l’eventuale diagnosi.

Nel 2020, lo stesso gruppo di ricerca ha pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine i risultati di uno studio controllato e prospettico che smentisce i risultati inizialmente ottenuti, concludendo che il test non è sufficientemente specifico, né abbastanza sensibile per poter essere utilizzato in un eventuale screening di popolazione. In una sperimentazione prospettica condotta su un gruppo di 617 persone ad alto rischio, il test ISET è infatti riuscito a rilevare solo il 26% circa dei casi di tumore, un risultato parecchio al di sotto degli standard diagnostici attualmente adottati dalla pratica clinica per gli screening per la diagnosi precoce.

Per questo non c'è alcuna ragione di utilizzarlo nelle persone sane. Se anche la televisione di Stato, sostenuta dai contribuenti, alimenta la disinformazione scientifica illudendo cittadini e pazienti, le Istituzioni preposte a vigilare sulla salute delle persone devono intervenire in maniera sistematica e senza indugi!

ISET è in grado di dare indicazioni sull’organo colpito da un tumore?

«No, se utilizzato per diagnosi precoce in soggetti sani. E questo rappresenta il suo più grande limite. Una volta scoperta la positività di una persona a un test, occorre sottoporla a indagini non specifiche: Tac, Pet e risonanze magnetiche.

Qual è la differenza tra l’approccio dell’Iset e l’analisi dei marcatori tumorali nel sangue?

«La ricerca di cellule tumorali è meno precisa rispetto alla diagnostica molecolare. Nel primo caso è come se si calasse una rete per verificare se qualcosa rimane impigliato tra le maglie. Per andare alla ricerca del Dna o dei microRna in circolo occorre invece sapere che cosa si sta cercando. A causa della grande variabilità individuale e della natura eterogenea del cancro, l’analisi dei microRna a scopo diagnostico in soggetti sani è ancora una sfida.

A chi potrebbe essere utile sottoporsi a un test come l’Iset?

«Non ci sono dati che indichino che Iset sia migliore di altri test per identificare le cellule tumorali circolanti. Detto questo, un primo livello di indagine chiama in causa i malati oncologici, al fine di cogliere quanto prima l’inizio di un processo di diffusione metastatica. Ma è pure quello che ritengo meno utile, dal momento che siamo di fronte a pazienti che sono controllati con una cadenza fissa: attraverso la diagnostica per immagine e il dosaggio dei marcatori tumorali. Forse, data la sua mancanza di selezione, potrebbe essere più utile per la diagnosi precoce in persone sane.

Nei pazienti già ammalati di tumore, alcuni test citologici possono essere utilizzati per stimare la prognosi, verificare l'efficacia delle terapie a cui si è sottoposti e valutare la presenza di recidive, ma si tratta comunque di usi ancora sperimentali. In ambito oncologico, esclusivamente per persone già malate, L’Agenzia regolatoria statunitense FDA ha approvato per fini prognostici la tecnologia CellSearch, che ha anche ricevuto il marchio CE-IVD come test diagnostico in vitro.

Rischi e alternative

Esiste il rischio che un test simile porti a diagnosticare tumori destinati a rimanere silenti?

«Un rischio simile esiste, soprattutto nei confronti di quei tumori su cui è già vivo il dibattito in questo senso: mi riferisco a quelli della prostata e della tiroide.

Attraverso questo esame potrebbero generarsi diagnosi falsamente positive poichè tutti possiamo possedere cellule maligne che vagano nel nostro organismo ma, non tutte si trasformano in massa tumorale.

Alternative all'ISET

I tumori, ancor prima di rilasciare nel sangue eventuali cellule maligne, liberano numerose sostanze dette biomarcatori. Si tratta di molecole (in genere DNA e proteine) che spesso aumentano in presenza della malattia. Già oggi gli oncologi dispongono di diversi biomarcatori proteici la cui analisi e misura sono utilizzate proprio per valutare l'efficacia di una cura antitumorale o, in alcuni casi, per contribuire a una diagnosi precoce. La maggior parte dei marcatori proteici ha, però, un limite: non sono molto specifici e possono aumentare nel sangue in presenza di tumori diversi o addirittura per condizioni non tumorali, come la gravidanza.

Ecco perché il filone ritenuto più promettente è quello che va alla ricerca, nel sangue, del materiale genetico specifico rilasciato dal tumore: il DNA tumorale, ossia frammenti di DNA con mutazioni, fuoriuscito dalle cellule maligne. Ciò potrebbe consentire di identificare con maggiore sicurezza la presenza di un tumore. In Europa e in Italia sono stati avviati diversi studi clinici in questo ambito di ricerca, mentre negli Stati Uniti è stato approvato il primo test basato sulla ricerca di DNA tumorale circolante nel sangue per identificare precocemente il tumore del colon-retto.

Rimane dunque prudente aderire alla campagna di screening nazionale per la diagnosi precoce che prevede il test per la ricerca del sangue occulto nelle feci.

Un altro test promettente è il CancerSEEK, basato sulla ricerca nel sangue del Dna mutato e delle proteine rilasciate dalle cellule dei tumori solidi. Questo genere di analisi, noto anche come biopsia liquida, è uno dei campi di ricerca attualmente più battuti nel campo dell’oncologia. L’innovativo esame verifica la presenza di mutazioni in 16 geni su cui normalmente i tumori vanno a influire e su 8 proteine che la malattia stimola.

Nello studio è riportato che l’esame è stato testato su mille pazienti, e che ha condotto a scoprire la malattia con una sensibilità variabile tra il 69 e il 98 per cento, a seconda del tipo di tumore. Il test si è dimostrato molto specifico: l’analisi statistica dei risultati ha dimostrato che la probabilità di errore - indicando come malata una persona sana - è molto bassa, circa l’1 per cento.

Costo dell'esame ISET

I ricercatori hanno anche fornito una stima del costo di un esame del genere (per il quale è stato chiesto il brevetto): 500 dollari. Affinché un test sia considerato utile nella diagnosi precoce di un tumore in una persona sana, e anche per l'identificazione delle recidive in un paziente già malato, deve avere le seguenti caratteristiche:deve essere stato testato su un numero statisticamente significativo di persone. Per questa ragione nessun Servizio sanitario di nessun Paese ha finora rimborsato questo test, e per la stessa ragione non è utile sottoporvisi a pagamento.

Conclusioni

Come specificato dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica, la partita si gioca ogni giorno e potrà essere vinta soltanto attraverso una perfetta sinergia tra le diverse parti in causa: la prevenzione, la ricerca scientifica, la diagnosi precoce ele nuove terapie. Non sarà dunque un singolo test diagnostico a farci fare la differenza. La ricerca ha i suoi tempi che vanno rispettati, per garantire ai pazienti approcci diagnostici e terapeutici validati.