Eritema Nodoso: Guida Completa all’Istologia e Diagnosi Differenziale Essenziale

L'eritema nodoso (EN) è una panniculite cutanea comune, caratterizzata da un processo infiammatorio che coinvolge il tessuto sottocutaneo. Le prime descrizioni di questa condizione risalgono alla seconda metà del Settecento.

Presentazione Clinica e Sintomi

L'esordio dell'eritema nodoso è caratterizzato dalla comparsa di placche e noduli eritematosi, dolenti, bilaterali e simmetrici, localizzati principalmente all'estremità distale dell'area pretibiale. Meno frequentemente, può interessare caviglie e avambracci. Le lesioni sono spesso autolimitanti e si risolvono in circa 2-6 settimane senza lasciare ulcere, esiti cicatriziali o atrofia cutanea.

Spesso, sono presenti sintomi sistemici associati, quali artralgie, malessere generale, astenia, febbre, nausea e vomito. L'eritema nodoso può esordire con febbre, lividi sulle gambe e dolore alla palpazione. Sulla pelle si manifesta sotto forma di noduli contusiformi, più o meno simili ai comuni lividi.

L’eritema nodoso può presentarsi sia con lividi alle gambe senza dolore, che con noduli sottocutanei del diametro variabile da 1 a 10 centimetri, che a seconda della loro epoca di insorgenza in superficie possono apparire violacei, brunastri, caldi e persino dolenti alla palpazione. Per la sua sintomatologia abbastanza caratteristica (per esempio formazione di lividi sulle gambe, soprattutto in prossimità di tibia e ginocchia) viene anche chiamato eritema contusiforme. L’eritema nodoso può manifestarsi in chiunque e a qualsiasi età, ma è un po’ più frequente nell’età giovanile e nel sesso femminile, anche in gravidanza. Essendo caratterizzato da un’infiammazione dei setti fibrosi del grasso sottocutaneo (ipoderma), l’eritema nodoso è a tutti gli effetti un’ipodermite nodulare.

Ogni nodulo dura mediamente un paio di settimane, durante le quali cambia gradualmente colore fino a regredire completamente. Quando più noduli confluiscono, vengono a formarsi sulla pelle vere e proprie placche contusiformi. In teoria qualsiasi distretto corporeo può essere interessato, anche se è molto più comune la localizzazione agli arti (superficie anterolaterale delle gambe, superficie laterale delle cosce, braccio e avambraccio). Al suo esordio l’eritema nodoso si presenta di colore rossastro o violaceo, per poi virare verso il giallo e il marrone prima di sparire. La presenza contemporanea di tanti colori differenti dipende dai diversi tempi di degradazione dell’emoglobina stravasata a seconda dall’epoca di comparsa dei singoli noduli.

Nel giro di qualche settimana i noduli possono allargarsi, diventare più duri alla palpazione, cambiare forma e sparire, per poi ripresentarsi più o meno nella stessa zona. Tali nodosità sono spesso bilaterali, ma quasi mai simmetriche. I noduli sono spesso caldi e dolenti, e il dolore migliora con il riposo a letto, mentre peggiora quando la persona si alza in piedi.

Quando i noduli scompaiono di solito non restano cicatrici, ma nelle persone con pelle più olivastra le nodosità possono lasciare degli esiti ipercromici con macchie scure che rientreranno lentamente con il trascorrere del tempo. L’eritema nodoso non presenta mai aree ulcerate, e quando si osservano ulcere, occorre ricercare altre possibili cause (per esempio vasculiti). Nei primi giorni può esordire con sintomi simil influenzali (per esempio febbre, mal di testa, malessere generale, tosse, stanchezza fisica, insonnia, articolazioni rigide e dolenti, caviglie gonfie, dolori muscolari).

Oltre alle forme acute (durata di circa 2 mesi), esistono anche forme subacute (durata compresa tra i 2 e i 6 mesi) e croniche (durata superiore ai 6 mesi). Termini come acuto, subacuto e cronico sono del tutto convenzionali, e servono semplicemente a distinguere le forme che regrediscono nel giro di qualche mese dalle varianti cliniche a più lunga durata. L’eritema nodoso migrante o panniculite nodulare migrante subacuta, ha solitamente un decorso molto più lungo. L’eritema nodoso cronico è caratterizzato da noduli che possono durare o ripresentarsi anche per diversi anni.

Cause dell'Eritema Nodoso

Le cause dell'eritema nodoso sono molteplici e vanno ricercate al momento della visita dermatologica, sulla base dei sintomi e dell’esito degli esami strumentali e di laboratorio. Nell’eritema nodoso si verifica un’infiammazione a livello dei setti fibrosi che dividono i lobuli del grasso sottocutaneo, e per tale motivo si parla di panniculite settale senza vasculite.

L’eritema nodoso è una reazione di ipersensibilità ritardata nei confronti di numerosi antigeni. In letteratura sono state elencate tantissime cause, come ad esempio reazioni a farmaci, variazioni ormonali (per esempio gravidanza), malattie infettive (virali, batteriche, micotiche), e tra queste anche rare associazioni con svariate patologie sistemiche o in qualche caso persino neoplastiche.

Le cause più frequenti in Italia includono forme iatrogene (eritema nodoso da farmaci), forme associate alle malattia infiammatorie dell’intestino (rettocolite ulcerosa e morbo di Crohn), infezioni delle vie aeree da streptococco β-emolitico di gruppo A e la sarcoidosi cutanea.

Malattia di Behçet: L'eritema nodoso è presente nel 44% dei pazienti e può essere la prima manifestazione clinica nel 5,7% dei casi.
Malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD): Nella malattia di Crohn, l'eritema nodoso si manifesta nel 4-15% dei casi, mentre nella colite ulcerosa nel 3-10%.
Sarcoidosi: L'eritema nodoso è la manifestazione cutanea più comune nei pazienti affetti da sarcoidosi.
Infezioni: L'eritema nodoso può essere espressione di infezioni batteriche, virali, fungine o protozoarie.
Neoplasie: Linfomi e leucemie sono tra le neoplasie maggiormente coinvolte.
Farmaci e vaccini: Estro-progestinici, inibitori dell'aromatasi, bromidi e sulfonamidi sono farmaci frequentemente associati all'eritema nodoso. Anche i vaccini possono esserne la causa.

Diagnosi

La diagnosi è nella maggior parte dei casi clinica, anche se talvolta può essere necessario ricorrere ad una biopsia escissionale. L'esame istologico mostra solitamente un’infiammazione a carico dei setti fibrosi che separano tra loro i lobuli di grasso sottocutaneo, che appaiono pertanto ricchi di neutrofili, macrofagi, eosinofili e linfociti.

Tra gli esami di laboratorio e strumentali maggiormente richiesti in presenza di eritema nodoso rientrano: emocromo completo con formula, velocità di eritrosedimentazione (VES), titolo anti streptolisinico (TAS), proteina C reattiva (PCR), reuma test, fibrinogeno, α2-globuline, anticorpi antinucleo (ANA), antigeni nucleari estraibili (ENA), anticorpi anti citoplasma dei neutrofili (ANCA), α1-antitripsina, anticorpi antifosfolipidi, enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), calcemia, test intradermico con la tubercolina, quantiferon test, tampone faringeo per ricerca dello streptococco, markers epatite B e C, radiografia del torace, IgE totali, esame delle urine, esame delle feci con ricerca del sangue occulto, biopsia cutanea, markers per la celiachia.

Se si effettua una biopsia sulle manifestazioni cutanee di eritema nodoso l’esame istologico mostra solitamente un’infiammazione a carico dei setti fibrosi che separano tra loro i lobuli di grasso sottocutaneo, che appaiono pertanto ricchi di neutrofili, macrofagi, eosinofili e linfociti. Questo fenomeno è noto in dermatologia come panniculite (infiammazione del pannicolo adiposo). La prevalenza dei neutrofili distingue l’eritema nodoso da altre ipodermiti nodulari come ad esempio l’eritema indurato di Bazin. Nel sospetto di un eritema nodoso la biopsia deve essere abbastanza profonda da arrivare a prelevare il grasso sottocutaneo.

Un eritema nodoso persistente o recidivante può essere anche un’occasione per effettuare un checkup generale, con esami mirati a seconda della storia e del quadro clinico del paziente. Negli anziani con eritema nodoso recidivante è importante ricercare ed escludere anche eventuali segnali paraneoplastici mediante un checkup completo.

Diagnosi Differenziale

A causa del suo caratteristico viraggio cromatico, l’eritema nodoso è facilmente riconoscibile al momento della visita dermatologica, e nei casi dubbi l’istologia potrà confermare o escludere il sospetto diagnostico.

In alcuni casi atipici l’eritema nodoso potrebbe entrare in diagnosi differenziale con le comuni punture di insetti, ma anche con problemi di erisipela, morfea, vasculite, patomimia, fragilità vascolare, tromboflebite, eritema da scaldino, eczema da stasi venosa, ipodermite sclerodermiforme degli arti inferiori, ipodermite nodulare migrante delle gambe e panniculite nodulare recidivante febbrile (malattia di Weber Christian).

L’eritema nodoso di Bazin ad esempio, è una vasculite nodulare che si presenta con noduli simili a quelli dell’eritema nodoso, ma più duri al tatto (da cui il nome di eritema indurato) e tendenti all’ulcerazione. Si presenta soprattutto alla superficie posteriore delle gambe e al collo del piede, con tendenza cronico recidivante. Nei casi più dubbi l’esame istologico potrà confermare la diagnosi clinica.

Pérez-Garza et al. suggeriscono il seguente algoritmo diagnostico:

Tabella: Diagnosi Differenziale dell'Eritema Nodosos

Condizione	Caratteristiche
Eritema indurato di Bazin	Panniculite lobulare associata alla tubercolosi con noduli sottocutanei eritematosi e dolenti, di solito localizzati nella parte posteriore delle gambe con tendenza all’ulcerazione
Tromboflebite superficiale	Dolenzia, gonfiore, eritema e indurimento lungo il percorso di una vena superficiale
Poliarterite nodosa	Vasculite dei vasi di medio calibro caratterizzata da noduli sottocutanei dolorosi, livedo reticularis, ulcere localizzate agli arti inferiori e sintomi sistemici associati
Linfoma T-cell panniculitis-like	Noduli e placche isolate o multiple che coinvolgono le estremità e il tronco; dopo la risoluzione delle lesioni cutanee possono permanere esiti con aree di lipoatrofia. Spesso il quadro è accompagnato da sintomi sistemici
EN leproso	Reazioni di tipo 2 con noduli eritematosi e papule superficiali che coinvolgono volto ed estremità, associati a sintomi sistemici
Deficit di alfa-1 antitripsina	Noduli sottocutanei soffici eritematosi e pruriginosi localizzati a livello del tronco e dell’estremità prossimali, che possono ulcerare e lasciare esiti atrofici e cicatriziali alla risoluzione. Le lesioni possono essere associate ad enfisema polmonare o disfunzione epatica
Panniculite pancreatica	Noduli sottocutanei a livello di gambe, capo, braccia, addome e torace. I noduli possono essere fluttuanti, esitare in ulcere e drenare a materiale oleoso. Le lesioni possono associarsi a sintomi da disfunzione pancreatica
Panniculite lupica	Noduli sottocutanei di consistenza morbida e placche localizzate al volto, braccia, tronco, cingoli scapolare e pelvico

Trattamento

L’eritema nodoso è una pannicolite acuta e solitamente rientra spontaneamente nel giro di 2 mesi. Il riposo a letto in genere migliora molto la sintomatologia, soprattutto riduce l’entità dei dolori articolari e muscolari. In alcuni casi possono essere utilizzate anche calze compressive.

Farmaci per via orale come i salicilati, lo ioduro di potassio, il paracetamolo e il cortisone, sono utilizzati solo in casi eccezionali e limitatamente al breve periodo indicato sulla ricetta prescritta dal proprio dermatologo al momento della visita medica. Tra le terapie topiche possono essere utili le creme lenitive a base di ittiolo, le creme a base di eparinoidi e in casi eccezionali le creme al cortisone, sempre per brevi periodi e su aree limitate, attenendosi scrupolosamente alle indicazioni prescritte dal proprio medico al momento della visita dermatologica.

Per tutti i pazienti è consigliata una terapia di supporto con l’utilizzo di bendaggi compressivi e FANS a scopo antidolorifico (es. Naprossene 100-150 mg/die), anche se tali farmaci andrebbero evitati nei pazienti con IBD. Nei pazienti affetti da M. di Behçet è consigliato l’utilizzo di colchicina al dosaggio di 2 mg/die o il dapsone 50-75 mg/die. In alcuni casi è necessario ricorrere all’utilizzo di corticosteroidi intra-lesionali o sistemici, mentre alcuni pazienti possono beneficiare dell’uso dell’idrossidoclorochina.