Scopri le Ultime Novità sul Mieloma Multiplo: Aggiornamenti Essenziali in Ematologia!

Il mieloma multiplo (MM) è una patologia neoplastica che coinvolge le plasmacellule, le quali proliferano e si espandono a livello del midollo emopoietico, causando le tipiche lesioni osteolitiche multiple. Le plasmacellule monoclonali producono immunoglobuline identiche che, migrando in modo omogeneo al quadro proteico elettroforetico, formano il caratteristico picco monoclonale.

Il quadro clinico del MM è caratterizzato da dolore osseo, danno renale, astenia correlata all'anemia e infezioni. Il MM è attualmente considerato una patologia inguaribile, ma l'introduzione di nuovi farmaci nelle ultime due decadi ha profondamente incrementato la qualità della risposta alle terapie, la durata della remissione, la qualità della vita e, in ultima analisi, la sopravvivenza del paziente affetto da MM.

Tra i nuovi farmaci si annoverano la talidomide ed i suoi analoghi di seconda e terza generazione, la lenalidomide e la pomalidomide, che agiscono sul clone plasmacellulare tramite vari meccanismi d’azione, tra cui la citotossicità diretta, l’effetto anti-angiogenetico e l’immunità anti-tumorale; gli inibitori del proteasoma come il bortezomib ed il carfilzomib, che interrompono la degradazione delle proteine e risultano specificamente citotossici per le plasmacellule neoplastiche. Recentemente anche nella cura del mieloma sono stati sperimentati anticorpi monoclonali diretti verso antigeni di superfice come elotuzumab (anti-CS1) e daratumumab (anti-CD38) e grande attenzione è rivolta a farmaci ad azione sempre più mirata nei confronti delle plasmacellule neoplastiche.

Nuove Frontiere nel Trattamento del Mieloma Multiplo Recidivato/Refrattario

Terapie CAR-T: Cilta-cel e BMS-986393

Per ciò che riguarda le CAR-T, dopo i risultati favorevoli dello studio CARTITUDE-1, risultati che hanno portato all’approvazione da parte degli enti regolatori di cilta-cel in pazienti con MM recidivato/refrattario (RR) in linea avanzata, Einsele H, et al hanno presentato i risultati dello studio CARTITUDE-4, studio randomizzato di fase 3 che ha testato cilta-cel contro due standard of care alla recidiva in linee precoci, PVd e DPd.

419 pazienti con RRMM (mediana di 2 linee terapeutiche precedenti) sono stati randomizzati a ricevere una singola infusione di cilta-cel oppure PVd/DPd secondo la schedula approvata. Dei pazienti randomizzati al braccio cilta-cel (208), 176 hanno effettivamente ricevuto cilta-cel. Ad un follow-up di 16 mesi, la PFS mediana non era stata raggiunta nel braccio sperimentale mentre è risultata pari a 11,8 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del rischio di progressione o morte del 74% a favore di cilta-cel.

Tale vantaggio è risultato consistente in tutti i sottogruppi analizzati, indipendentemente dal numero e dal tipo di precedenti terapie, dalla presenza di citogenetica sfavorevole o stadio avanzato. Considerando soltanto i pazienti che hanno effettivamente ricevuto cilta-cel, i tassi di ORR e CR sono risultati pari al 99% e 86%, rispettivamente, mentre il 90% dei pazienti era libero da malattia a 12 mesi. Per ciò che concerne il profilo di tossicità osservato con cilta-cel nello studio CARTITUDE-1, sia la frequenza che la severità della cytokine release syndrome (CRS), dell’immune effector cell associated neurotoxicity syndrome (ICANS) e della citopenia è risultata mitigata nello studio CARTITUDE-4.

GPRC5D (G protein-coupled receptor family C group 5 member D) si conferma un target favorevole non soltanto per gli anticorpi bispecifici ma anche per le CAR-T. Bal S, et al hanno aggiornato i dati relativi allo studio di fase I che ha testato diverse dosi (da 25 a 450 × 106 CAR T cells) del prodotto CAR-T BMS-986393 in pazienti con RRMM, di cui il 55% aveva già ricevuto un trattamento diretto contro BCMA, incluse le CAR-T cells.

La massima dose tollerata (MTD) non è stata raggiunta, mentre sono stati osservati tassi di risposta globale (ORR) tra l’80 e il 100% e tassi di CR fino al 50%. E’ inoltre interessante notare come, a differenza di quanto osservato con gli anticorpi bispecifici anti-GPRC5D, la tossicità cutanea (30%), le alterazioni ungueali (9%) e la disgeusia (15%) siano state meno frequenti e di grado più lieve.

Anticorpi Bispecifici: Elranatamab e Talquetamab

Mothy M, et al hanno presentato i dati aggiornati dello studio MAGNETISMM-3 sull’impiego di elranatamab, anticorpo bispecifico diretto contro CD3 e BCMA, con un focus in particolare sull’efficacia del farmaco con il passaggio dalla somministrazione settimanale a quella quindicinale.

I dati osservati in 123 pazienti arruolati nella coorte A, ossia in pazienti non precedentemente trattati con farmaci anti-BCMA, sono stati analizzati. Elranatamab ha indotto una risposta almeno parziale nel 61% dei pazienti trattati, e il 24% di essi ha raggiunto la MRD negatività (10-5); ad un follow-up mediano di circa 15 mesi, la probabilità della durata della risposta e della PFS erano rispettivamente del 72% e 51%. Gli autori si sono quindi focalizzati su 50 pazienti che, dopo 6 cicli almeno di elranatamab a dosaggio settimanale con ottenimento di almeno una risposta parziale, hanno effettuato il passaggio alla somministrazione ogni 15 giorni: di questi, l’80% ha mantenuto o migliorato la risposta precedentemente ottenuta e nei primi 3 mesi dalla modifica della somministrazione si è osservato un iniziale calo di circa il 10% degli eventi avversi di grado 3-4.

Dati aggiornati dello studio MONUMENTAL-1 sono stati presentati da Touzeau C, et al. Tale studio di fase II ha valutato l’efficacia e la sicurezza di talquetamab, anticorpo bispecifico diretto contro l’antigene GPRC5D e somministrato alla dose di 0,4 mg/kg 1 volta alla settimana o 0,8 mg/kg ogni due settimane, in 288 pazienti con RRMM altamente pre-trattati (mediana di precedenti linee di terapie 5-6), dei quali 51 erano stati in precedenza trattati già con anticorpi bispecifici o CAR-T diretti contro altri target.

I tassi di ORR e ≥VGPR sono risultati simili nelle due coorti alle dosi di 0,4 (74% and 59%) e 0,8 mg/kg (73% and 73%), così come nei pazienti precedentemente trattati con anticorpi bispecifici e CAR-T (ORR, 63%, ≥VGPR 53%). La PFS mediana è risultata pari a 7,5, 11,9 e 5,1 mesi nelle coorti di pazienti trattati con talquetamab a 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg e precedentemente esposti a anticorpi bispecifici e CAR-T, rispettivamente. Il profilo di tossicità, in particolare per ciò che riguarda la CRS, l’ICANS e la tossicità cutanea/ungueale, sono risultate sovrapponibili nei tre gruppi di pazienti.

Bahlis N, et al hanno presentato i dati aggiornati dello studio TRIMM-2 riguardanti l’associazione tra talquetamab e daratumumab. Sono stati trattati 65 pazienti con RRMM, di cui 88% erano già stati esposti, e nella maggioranza dei casi erano anche refrattari, ad un anticorpo monoclonale anti-CD38. L’associazione di daratumumab e talquetamab (alla RP2D, dose di fase 2 raccomandata) ha prodotto tassi di risposte del 75-76% nei pazienti refrattari ad un anticorpo anti-CD38 e del 100% nei pazienti non già esposti ad anti-CD38, con tassi di CR attorno al 50%. La PFS mediana è risultata pari a 19,4 mesi.

Per ciò che concerne il profilo di tossicità della combinazione, l’aggiunta di daratumumab non ha avuto un impatto negativo sui tassi di eventi avversi, in particolare sul rischio di infezioni.

Combinazione di Anticorpi Bispecifici: Teclistamab e Talquetamab

Un altro studio di particolare interesse per la sua innovatività è lo studio di fase Ib REDIRECTT-1 (Mateos MV, et al), in cui è stata testata la contemporanea somministrazione di teclistamab (anticorpo bispecifico diretto contro BCMA) e talquetamab, strategia questa atta a limitare i meccanismi di resistenza, ed in particolare quello dell’antigen escape, al trattamento. Lo studio ha arruolato 93 pazienti (mediana di precedenti linee di terapia, 4) con RRMM, di cui 33% avevano una malattia ad alto rischio citogenetico ed il 38% presentava invece localizzazioni extramidollari (EMD). La combinazione dei due anticorpi bispecifici ha prodotto risultati estremamente favorevoli in termini di risposte e PFS; Interessanti sono stati soprattutto i dati di risposte globali e di remissioni complete (CR) nei pazienti con EMD (96%, 41%), molto simili rispetto a quelli della popolazione generale (86%, 29%). I risultati preliminari di questo studio hanno dimostrato la fattibilità della combinazione di due anticorpi bispecifici diretti contro due diversi target con dati di efficacia molto promettenti.

Inibitore di XPO1: Selinexor in Combinazione con Bortezomib e Desametasone

Infine sono stati presentati da Mateos MV, et al i dati derivanti da due sotto-analisi dello studio randomizzato di fase III BOSTON , studio che ha confrontato l’associazione di selinexor (S), inibitore di XPO1 orale, con bortezomib e desametasone (Vd) alla doppietta Vd in pazienti affetti da RRMM (1-3 precedenti linee terapeutiche). Nella seconda popolazione, la tripletta SVd ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nei confronti i Vd in termini di PFS mediana: 29,5 mesi vs 9,7 mesi (HR 0,29; p<0,001). Tali dati evidenziano l’importanza di un doppio cambio di meccanismo d’azione in questa popolazione.

Congresso EHA 2025: Un Focus sull'Ematologia

È online il nuovo Quaderno speciale di PharmaStar dedicato al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), che si è tenuto quest’anno a Milano, dal 12 al 15 giugno 2025, uno degli appuntamenti internazionali di punta nel campo dell’ematologia. Complessivamente, 151 pagine, 28 articoli e 29 videointerviste a esperti, per fare il punto sulle notizie più importanti del meeting.

“Connect, Enrich, Progress” era il claim del congresso di quest’anno, giunto alla sua trentesima edizione. Un meeting che ha riunito ricercatori, clinici, rappresentanti dell’aziende e delle istituzioni per confrontarsi sui progressi più significativi della ricerca ematologica e sulle loro applicazioni cliniche. Obiettivi di fondo del convegno: favorire l’integrazione tra ricerca di base, traslazionale e clinica, l’avanzamento delle conoscenze e la diffusione delle ultime novità scientifiche del settore.

Un’occasione imprescindibile di networking e di aggiornamento sulle scoperte e i progressi più recenti nel campo dell’ematologia, con un programma scientifico denso di contenuti, con sessioni plenarie, workshop interattivi, presentazioni orali e discussioni poster.

Durante il meeting sono state presentate e discusse diverse linee guida su un’ampia varietà di patologie, fra cui le linee guida EHA-ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up del mieloma multiplo. Tante anche le iniziative formative ed educazionali, a supporto dei giovani ricercatori.

Sul fronte della ricerca clinica, moltissime le novità. Nell’ambito del mieloma multiplo, nuovi risultati sulla quadrupletta con l’anti-CD38 isatuximab per i pazienti di nuova diagnosi e i dati sulla nuova formulazione sottocute di isatuximab, testata nella malattia recidivata/refrattaria, oltre ai nuovi dati sulle triplette a base dell’ADC belantamab mafodotin e diversi risultati su cellule CAR-T e su anticorpi bispecifici.

Nell’ambito delle leucemie croniche sono stati presentati diversi aggiornamenti di studi importanti su terapie a durata fissa per la leucemia linfatica cronica e risultati degli studi ASC4FIRST e ASC4START su pazienti con leucemia mieloide cornica trattati con il TKI asciminib.