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Pur essendo farmaci salvavita, tutti i farmaci anticoagulanti presentano un importante rischio rappresentato dai sanguinamenti, spesso repentini e dalle drammatiche conseguenze. Tale contributo, dopo varie considerazioni generali sui farmaci trattati, passa poi a definire il campo di applicazione delle loro raccomandazioni, vale a dire i sanguinamenti, dal Gruppo di Cardiologi distinguibili in 2 Gruppi: i sanguinamenti maggiori e quelli minori.

Diagnosi e Trattamento delle Emorragie

La diagnosi di emorragia interna si basa su un’anamnesi approfondita sul paziente, seguita dall’esame obiettivo, concentrandosi su quell’area del corpo in cui potrebbe essersi verificato il sanguinamento. La TC è l’esame più utilizzato per ricercare un’emorragia cerebrale. È inoltre in grado di identificare un’eventuale frattura del cranio.

Il trattamento delle emorragie lievi comporta in genere la somministrazione di liquidi per via endovenosa e un successivo periodo di riposo. Tipicamente si svilupperà un coagulo che limita temporaneamente l’emorragia mentre il vaso sanguigno si ripara da solo. Nelle forme più gravi è fondamentale la ricerca del sanguinamento, portando il paziente in sala operatoria per cercare di individuare e fermare l’emorragia. Successivamente viene consigliato al paziente un periodo di riposo, cercando di associarlo a uno stile di vita sano.

Farmaci Anticoagulanti: Warfarin e NAO

Mentre fino a qualche anno fa era il warfarin a spopolare, dato che l’acenocumarolo era ed è ancora poco usato, attualmente ad affiancare la TAO sono un gruppo di nuovi farmaci denominati NAO, i cui punti di forza sono la riduzione degli eventi avversi provocati dai primi, senza dimenticare la non necessità di effettuare fastidiosi e periodici esami laboratoristici per conoscere la bontà del dosaggio utilizzato.

Misurazione dell'Attività Anticoagulante

Di fronte ad un’emorragia di un paziente in trattamento anticoagulante è molto importante poter misurare l’attività anticoagulante, utilizzando esami di laboratorio appropriati ed affidabili. In tutti i pazienti è necessario il tempo di protrombina (PT) e/o al tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Soggetti in trattamento con VKA (es. Soggetti in terapia con dabigatran: il tempo di trombina diluito (dTT), il tempo di coagulazione all’ecarina (ECT) e il test all’ecarina cromogenico (ECA). Tutti esami poco facilmente eseguibili.

Si tratta di un aspetto particolarmente delicato e di difficile valutazione, richiedendo la valutazione di più aspetti clinico-farmacologici-laboratoristici ecc. Ampio spazio e numerose tabelle del paper sono riservate a tale problema, per cui si consiglia di ricorrere alla lettura del Documento. Anticipiamo solo alcune conclusioni: ……….nella maggior parte dei casi, c’è un beneficio clinico netto nel ricominciare l’OAC dopo un evento di sanguinamento.

Rivalutazione della Terapia Anticoagulante

Dopo che un paziente ha avuto un evento emorragico su OAC, l’indicazione per l’OAC deve essere rivalutata per determinare se la continuazione della terapia è giustificata sulla base delle linee guida della pratica clinica stabilite. Se c’è un’indicazione in corso per OAC, il clinico deve valutare il beneficio clinico netto di OAC nel contesto di un sanguinamento recente per decidere se il rischio di sanguinamento temporaneamente o permanentemente supera il beneficio del trattamento o tromboprofilassi con OAC.

Ci sono molti fattori che contribuiscono alla valutazione rischio-beneficio del riavvio della terapia anticoagulante. Possono essere affrontati i fattori reversibili che possono aver contribuito all’emorragia, come un alto INR in un paziente su un VKA, una concomitante terapia antiaggregante, un’insufficienza renale acuta o in peggioramento che porta a livelli elevati di OAC, o significative interazioni farmacologiche che potrebbero aumentare i livelli di DOAC prima di riprendere la terapia.

Determinare l’adeguatezza del farmaco e la dose per i singoli pazienti in base all’indicazione, all’età, al peso e alla funzionalità renale è importante per minimizzare il potenziale di eventi avversi. Se il paziente è in terapia antipiastrinica, è opportuno rivalutare se sia necessaria una duplice terapia antiaggregante o se l’aspirina possa essere sospesa. se sono pianificati ulteriori interventi chirurgici o procedurali.

I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

Negli ultimi anni, la gamma di possibili strategie terapeutiche si è notevolmente rafforzata grazie all’aggiunta di nuovi anticoagulanti orali (NAO) che hanno meccanismi d’azione del tutto differenti da quelli dei tradizionali warfarin e dei derivati cumarinici. I nuovi agenti attualmente disponibili sono apixaban, rivaroxaban ed edoxaban, che agiscono inibendo in modo diretto il fattore X attivato (Xa), e dabigatran, un inibitore diretto della trombina per via orale.

I NAO sono stati approvati per l’uso sulla base di grandi studi clinici randomizzati che hanno chiaramente dimostrato la loro superiorità rispetto al warfarin sia in termini di riduzione del rischio tromboembolico che in termini di riduzione degli eventi emorragici maggiori. Nella pratica clinica, tuttavia, non è possibile estrapolare i risultati dei trial clinici randomizzati a tutti i pazienti del mondo reale perché, come è ormai largamente riconosciuto, il rigido disegno degli studi clinici produce informazioni che sono applicabili a uno spettro relativamente ristretto di pazienti.

Queste considerazioni rendono ragione del perché la ricerca scientifica continui ad analizzare i database dei trial clinici randomizzati nel tentativo di migliorare l’identificazione dei sottogruppi di pazienti che possono beneficiare maggiormente di ciascuno dei nuovi agenti. Proprio questi aspetti sono stati al centro degli ultimi congressi della Società Europea di Cardiologia (ESC) sia nel 2015 a Londra che nel 2016 a Roma.

Durante questi importantissimi meeting europei è stato sottolineato come stia rapidamente crescendo anche l’esperienza con i nuovi farmaci nel mondo reale grazie alle nuove ricerche osservazionali che hanno permesso di valutare pazienti trattati con i NAO in situazioni cliniche meno rigorosamente definite che nei trial clinici randomizzati. Ormai vi è accordo unanime nel considerare incontrovertibile che i NAO sono efficaci per la riduzione del rischio tromboembolico nei pazienti con FA, sebbene non siano comunque esenti da rischi, e che sembrano esserci differenze clinicamente significative tra gli agenti attualmente disponibili in commercio.

Il presente articolo si propone di riportare i principali dati sui NAO in generale, e su apixaban in particolare, presentati ai congressi 2015 e 2016 dell’ESC. In particolare, vengono qui analizzati i dati forniti dalle sottoanalisi dei grandi trial clinici randomizzati, i dati post-marketing provenienti dai database statunitensi e i dati derivati dai registri internazionali in corso.

Meccanismo d'Azione dei NAO

Diversamente da warfarin, i NAO sono caratterizzati da un profilo farmacodinamico prevedibile, motivo per cui non necessitano di un monitoraggio di routine, e presentano un numero relativamente limitato di interazioni con alimenti o farmaci. A differenza di warfarin, che inibisce la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X, i NAO inibiscono la coagulazione attraverso il legame diretto e specifico con il sito attivo della trombina (dabigatran) o del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban ed edoxaban).

I NAO hanno dimostrato di non essere inferiori rispetto a warfarin sia nella prevenzione di ictus/embolia sistemica, sia nella riduzione della mortalità per tutte le cause, con un profilo di sicurezza sull’emorragia intracranica sicuramente migliore. Le quattro molecole (apixaban, dabigatran, rivaroxaban ed edoxaban) si differenziano per il diverso profilo farmacologico: questo potrebbe essere una delle cause dei diversi risultati clinici di efficacia e di sicurezza ottenuti nei rispettivi trial di registrazione.

Oltre che per il meccanismo d’azione, apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban si differenziano anche per parametri farmacocinetici che possono riflettere un diverso effetto nella pratica clinica quotidiana. Le caratteristiche delle molecole stesse e soprattutto i risultati dei trial clinici di confronto con warfarin aiutano il clinico nella scelta dell’anticoagulante per le diverse tipologie di pazienti (ad esempio, in caso di differente eliminazione renale).

Studi Registrativi sui NAO

Gli studi registrativi sono stati per apixaban il trial ARISTOTLE1, per il dabigatran il trial RE-LY2, per il rivaroxaban il trial ROCKET-AF3 e per l’edoxaban il trial ENGAGE AF-TIMI 484. Questi trial hanno avuto come obiettivo primario quello di dimostrare la non inferiorità dei NAO nei confronti del warfarin nel ridurre gli eventi di ictus/embolia sistemica. Provata la non inferiorità rispetto al warfarin, l’obiettivo secondario è stato quello più ambizioso di dimostrare la superiorità di apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban vs warfarin.

La Tabella 1 mostra i risultati chiave dei principali studi randomizzati e controllati condotti con i NAO1-4. In questi studi, apixaban e dabigatran 150 mg hanno ridotto significativamente il rischio di ictus, mentre apixaban, dabigatran 110 mg ed edoxaban 60-30 mg hanno ridotto il rischio di sanguinamento maggiormente rispetto a warfarin. Tutti e quattro i nuovi agenti alle dosi studiate hanno ridotto il rischio di emorragia intracranica e di sanguinamento. Infine, solo apixaban ha anche ridotto il rischio di morte per tutte le cause.

Farmaco	Trial	Obiettivo Primario	Risultati Chiave
Apixaban	ARISTOTLE	Non inferiorità vs Warfarin (ictus/embolia sistemica)	Riduzione del rischio di ictus e mortalità
Dabigatran	RE-LY	Non inferiorità vs Warfarin (ictus/embolia sistemica)	Riduzione del rischio di ictus (150mg)
Rivaroxaban	ROCKET-AF	Non inferiorità vs Warfarin (ictus/embolia sistemica)	-
Edoxaban	ENGAGE AF-TIMI 48	Non inferiorità vs Warfarin (ictus/embolia sistemica)	Riduzione del rischio di sanguinamento

Apixaban: Un'Analisi Approfondita

Apixaban è un inibitore orale diretto del fattore Xa, rapidamente assorbito, con un’emivita di 12h, metabolizzato in parte a livello epatico in processi CYP3A4-dipendenti e per il 25% escreto a livello renale. L’iter di sperimentazione clinica di apixaban è iniziato, analogamente a quello degli altri NAO, con la valutazione dell’efficacia antitrombotica in caso di interventi di chirurgia ortopedica.

Il programma di studi ADVANCE, che ha coinvolto circa 8000 pazienti, ha confrontato il trattamento con apixaban al dosaggio di 2.5 mg bid con enoxaparina 30 mg bid in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia del ginocchio (ADVANCE I)7 e con enoxaparina 40 mg/die in pazienti sottoposti a intervento di sostituzione totale di anca e ginocchio (rispettivamente ADVANCE 2 e ADVANCE 3)8,9, documentando una riduzione nel numero totale di eventi tromboembolici associata a un trend sovrapponibile di sicurezza relativamente al tasso di sanguinamenti.

Sulla base di questi dati, la Commissione Europea ha approvato l’uso di apixaban per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in pazienti adulti che vengono sottoposti a interventi di sostituzione protesica dell’anca o del ginocchio. La valutazione di apixaban nei pazienti affetti da FA è stata effettuata sia con uno studio di tipo differente rispetto a quelli di altri NAO, AVERROES6, che con il trial regolatorio ARISTOTLE1.

Lo Studio AVERROES

Nello studio AVERROES6, apixaban al dosaggio di 5 mg bid è stato confrontato con aspirina alle dosi 81-324 mg/die in 5599 pazienti non eleggibili alla terapia anticoagulante orale con warfarin. I pazienti arruolati nello studio dovevano avere una età >50 anni, FA documentata, almeno un fattore di rischio per ictus ed essere giudicati inadatti a ricevere un’antagonista della vitamina K per uno o più dei seguenti fattori: rischio tromboembolico basso (11%), trattamento rifiutato (15%), valutazione medica negativa del rapporto rischio-beneficio (circa tre quarti dei casi).

Lo studio è stato prematuramente interrotto per l’evidenza di superiorità di apixaban in termini di efficacia nella riduzione degli eventi tromboembolici rispetto all’aspirina a qualsiasi dosaggio (1.6 vs 3.7%/anno), con una riduzione del 55% del rischio tromboembolico e un profilo di sicurezza paragonabile, con tasso di emorragie sovrapponibili tra i due gruppi di pazienti (1.4 vs 1.2%/anno). Come indicato dagli stessi autori nella discussione del trial, i risultati ottenuti consentono di affermare che apixaban rappresenta l’alternativa migliore oggi disponibile all’aspirina nei pazienti con FA considerati inadatti alla convenzionale terapia anticoagulante orale con inibitori della vitamina K.

Il Trial ARISTOTLE

A settembre 2011 sono stati pubblicati i risultati più attesi per apixaban, ovvero quelli dello studio ARISTOTLE1. ARISTOTLE è stato un trial randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, che ha incluso 18 201 pazienti con FA e almeno un fattore di rischio aggiuntivo per ictus. Nella popolazione studiata il valore medio dello score CHADS2 è stato 2.1, molto simile a quello dei pazienti arruolati nello studio RE-LY (trial che ha confrontato dabigatran con warfarin)2.