L’intossicazione digitalica è un avvelenamento derivante da dosi eccessive di digossina. La digossina è un farmaco largamente utilizzato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in quanto inotropo positivo. Ha un ampio volume di distribuzione e possiede uno stretto range terapeutico.
Cause dell'intossicazione digitalica
Nel primo caso, l’intossicazione può essere accidentale oppure volontaria (a scopo anticonservativo) e deriva da un’assunzione di elevate quantità del farmaco in breve tempo; nella forma cronica, invece, essa è dovuta ad un accumulo di sostanza in un paziente già in terapia con digossina.
Nel caso di intossicazione cronica, invece, vi è un aumento progressivo dei livelli del potassio sierico, che può arrivare a dose mortale.
Farmacocinetica della Digossina
Nei soggetti con funzione renale normale il range della digossinemia è 0.8-2 nanogr/ml a 6 ore dopo l’assunzione della dose, sebbene un range tra 0,5-0,8 nanogr/ml è generalmente preferito per ridurre i rischi di tossicità. Viene eliminata immodificata nelle urine per il 60-70%. Il farmaco va assunto a digiuno per evitare interferenze con il cibo, ha una emivita plasmatica media di 34h e per raggiungere lo ‘steady state’ impiega almeno 4 emivite, cioè una settimana dall’introduzione.
Distribuzione
- Ha un ampio volume di distribuzione, meno del 5% del farmaco è distribuito nel sangue.
- Si accumula nel cuore, rene e muscoli.
- Possiede uno stretto range terapeutico.
Sintomi dell'intossicazione digitalica
I sintomi da intossicazione digitalica sono vari: cefalea, nausea, vomito, disorientamento spazio temporale, confusione mentale; le manifestazioni più gravi sono delirio, convulsioni, allucinazioni visive, bradicardia <40 bpm/min, tachicardia giunzionale, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale a bassa frequenza.
Talvolta, la comparsa di nausea e/o vomito può precedere l'insorgenza di aritmie cardiache.
Effetti della Digossina
La digossina ha una proprietà di inibire la pompa del sodio bloccando l’ATPasi Na+/K+. Inoltre è frequente il riscontro sia dell’aumento progressivo del potassio plasmatico fino all’iperkalemia che un eccesso di sodio e calcio intracellulare in quanto la digitale causa il blocco della pompa Na-K ATPasi.
La digossina espleta la sua attività di incremento della contrattilità miocardica attraverso un'azione diretta. Più nel dettaglio, questo principio attivo è in grado di legarsi alla pompa Na+/K+ ATPasi di membrana provocandone l'inibizione, con conseguente aumento dei livelli di sodio intracellulare. Tale aumento riduce il gradiente di concentrazione fra il sodio intracellulare e quello extracellulare con conseguente attivazione degli scambiatori sodio-calcio che provvedono ad estrudere dalla cellula ioni sodio e ad introdurre ioni calcio.
La somministrazione di digossina può causare effetti collaterali in grado di alterare la capacità di guidare veicoli e/o di utilizzare macchinari (vertigini, disturbi della vista, ecc.).
Diagnosi e Monitoraggio
È utile monitorizzare il dosaggio plasmatico del farmaco, anche se numerosi studi dimostrano che la definizione di iperdosaggio o tossicità digitalica non è semplice poiché è necessario valutare la risposta clinica per stabilire la giusta posologia in quanto la concentrazione sierica non necessariamente correla con la tossicità.
Numerosi reports hanno dimostrato che è possibile riscontrare livelli sierici tossici in pazienti asintomatici e livelli nei limiti della normalità in soggetti che manifestano, invece, al contrario, segni di intossicazione.
Ricordati: L'effetto digitalico rivela la presenza di digossina ma non correla con la tossicità clinica da digossina.
I livelli sierici di digossina non correlano bene con i livelli tessutali e con la tossicità clinica. La tossicità può manifestarsi anche con livelli lievemente aumentati e livelli elevati di digossina possono anche non esitare in tossicità clinica.
Segni all'ECG
L’ecg rivela l’effetto digitalico, dove dobbiamo conoscere alcuni pattern morfologici tipici:
- ST depresso scavato concavo - “Salvador Dali mustache” o “bastone da hockey”.
- Onda T piatta / invertita, eventuale eseguita da un onda U prominente.
- Intervallo QT accorciato.
Nell’intossicazione digitalica il tratto ST assume un aspetto concavo “a cucchiaio” diffuso ed evidente in diverse derivazioni e tipicamente non ha un aspetto rapidamente ascendente come nel pattern di de Winter e non si evidenziano onde T alte e simmetriche.
Trattamento dell'intossicazione digitalica
In caso di intossicazione l’ antidoto è il frammento anticorpale antidigossina che consente l’ inattivazione del tossico legando la digossina libera e favorendo la sua dissociazione dalla pompa Na/K ATPasi. I complessi anticorpo-digitale vengono eliminati con le urine.
Il trattamento del sovradosaggio da digossina può essere diverso a seconda dei casi: è possibile somministrare carbone attivo - anche in grandi quantità - e/o ricorrere all'esecuzione di una lavanda gastrica.
Antidoto: DigiFab o DigiBind
Di loro - i DigiFab o i DigiBIND = i frammenti anticorpali specifici per la digossina - in sintesi: chelano e neutralizzano la azione della digossina. Sono disponibili due brand - digiBIND e DigiFAB - che sono intercambiabili.
Consiglio: una volta che hai capito che ti servono, cercali subito. Solitamente ci vuole qualche ora fra l’idea di usarli, la possibilità di averli ed il beneficio clinico. Nel dubbio d’utilizzo, i centri antiveleno sono sempre una voce da ascoltare. E consulta il tuo farmacista per sapere quante fiale sono disponibili nel tuo ospedale.
Il seguente link può aiutarci a determinare il numero di fiale di DigiFAB nel caso sia indicato farlo.
Ricordati: i FAB hanno un tempo di emivita di 20 ore versus 40 ore della digitale; pertanto il gg dopo la somministrazione di DigiFAB - ma fino a a 10 gg (nei casi di insufficienza renale), è possibile che i livelli di digossinemia si alzino di nuovo conducendo ad una possibile tossicità ritardata di rimbalzo - in questi caso la decisione di risomministrare la terapia antidotica sarà da prendere in base a sintomi ed ecg e non sui livelli di digossina dato che questi non sono più affidabili dopo la somministrazione “antidotica”.
Nel caso di intossicazione di glucosidi cardioattivi non digossina i FAB possono essere sempre efficaci; in queste occasioni tuttavia i livelli di digossinemia non sono attendibili/significativi e la terapia deve essere somministrata in maniera empirica basata sulla severità clinica, consapevoli che sono necessari spesso dose maggiori dato la minor affinità del prodotto per tale molecole.
Non si è a conoscenza a momento di metodiche dialitiche che possano eliminare tali complessi.
Dopo la somministrazione di terapia antidotica, i livelli di digossinemia diventano senza significato (il laboratorio misura sia i livelli liberi che quelli "legati").
Gestione Concomitante
- Resuscitazione volemica basandoti su dati clinici ed ecografici.
Bradicardia
- Atropina come buona misura ponte per l’eccesso effetto vagale del paziente con tossicità digitalica - 1 mg ripetibile fino ad una dose massima di 3 mg.
- Evita il pacing transcutaneo/transvenoso ed i beta stimolanti a causa del rischio di aritmie ventricolari.
Tachicardia
- CVE o trattamento con lidocaina per la tachicardia ventricolare.
- Amiodarone potrebbe esacerbare i blocchi AV.
- Pensa al Magnesio.
Correzione Disionie
- Ipomagnesemia può esacerbare la tossicità digitalica.
- Ipopotassiemia può esacerbare la tossicità digitalica, soprattutto correggila prima del trattamento con i digiFAB che possono ulteriormente aggravarla.
Iperpotassiemia
- Elemento prognostico sfavorevole - tale che la sua presenza è già indicatore ai DigiFAB. In attesa dei DigiFAB inizia a trattarla in modo tradizionale.
- Ricordati del dibattito riguardo alla dubbia sicurezza ed efficacia della somministrazione di calcio in tale contesto.
Caso clinico
Paziente di anni 76, peso 56 Kg, h 1.60m. Da qualche giorno il paziente lamentava calo del visus, cefalea associato a conati di vomito, atassia nella marcia e nella stazione eretta. Fu effettuato il dosaggio della digossina che risultava 4.94 nanogr/ml veniva quindi dimezzata la dose del farmaco prescritto.
Contattato il cardiologo prescrittore escludeva che la sintomatologia dipendesse dalla digitale, veniva quindi richiesta visita oculistica.
24 Febbraio 2016 importante ipotensione in dialisi, all’ ECG scucchiaiamento ( aspetto “scavato”) del tratto ST, Fc 74 bpm. Si interrompeva il trattamento emodialitico e si inviava il paziente al presidio di primo soccorso. In quell’occasione digitale 3.09 nanogr/ml.
Qui riscontro di severa bradicardia sinusale, Fc 37 bpm. Quindi il paziente è stato dimesso, non sono stati più necessari controlli neurologici od oculistici in quanto tutta la sintomatologia su descritta è scomparso con la rimozione della digitale.
Tabella I. Combinazione con filtro per dialisi ed è stato effettuato digossinemia pre e post-dialisi:
| Misurazione | Valore |
|---|---|
| Digossinemia pre-dialisi | [Valore] |
| Digossinemia post-dialisi | [Valore] |
Il primo caso riportato in letteratura di intossicazione digitalica trattato con colonna dell’assorbimento della ß-2 microglobulina in un paziente già in trattamento emodialitico cronico è stato descritto nell’ Agosto 1999, in una donna di 88 anni nel dipartimento di medicina Interna Tokyo, Giappone. La colonna dell’ assorbimento è stata usata in parallelo al filtro di dialisi. Nessuna reazione avversa si verificò durante il trattamento emodialitico. La colonna dell’assorbimento per la ß-2 è utilizzata per trattare l’ amiloidosi correlata alla dialisi. Assorbe sostanze lipofile che hanno un peso molecolare tra 4.000 e 20.000D.
“Lixelle S-15 e S-35” sono colonne per l’assorbimento della ß-2microglobulina. Nel corso degli anni è stato documentato che la cartuccia è capace di rimuovere efficacemente la digossina in quanto le molecole di esacedile assorbono le sostanze lipofile tra cui la digitale. Le prime descrizioni sono avvenute su cani sani in cui veniva iniettato il farmaco a dosi tossiche e poi sottoposti a trattamento depurativo; in seguito sono stati decritti anche casi su esseri umani (8). Il sistema “LIXELLE” funziona in circolazione extra-corporea in combinazione con sistemi per emodialisi.
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