Creatinina Alta Dopo Angioplastica: Scopri Cause Nascoste e Rimedi Efficaci

Il mezzo di contrasto iodato è ampiamente utilizzato nella pratica clinica, dalla diagnostica per immagini alle procedure radiointerventistiche ed endovascolari. Tuttavia, il paziente nefropatico risulta essere maggiormente suscettibile al danno d’organo indotto o associato al contrasto rispetto alla popolazione con normofunzione renale. È fondamentale ricordare che tale condizione predisponente all’insufficienza renale non deve rappresentare un limite o un ostacolo alla diagnosi o ai trattamenti endovascolari.

La riduzione del rischio di danno renale legato all’infusione di mezzo di contrasto rappresenta l’obiettivo degli specialisti nella quotidiana pratica clinica.

Definizioni e Terminologia

La definizione di Post-contrast Acute Kidney Injury (PC-AKI) è il termine generico che dovrebbe essere usato quando si verifica un improvviso deterioramento della funzionalità renale entro 48 ore dalla somministrazione intravascolare di mezzo di contrasto iodato. Questa definizione è da applicare a quelle situazioni in cui non è stata eseguita una valutazione clinica dettagliata per altre potenziali eziologie di AKI o in cui altre cause di AKI non possono essere ragionevolmente escluse.

Si preferisce, invece, l’uso della definizione “Contrast-induced acute kidney injury” (CI-AKI) per indicare le situazioni nelle quali il danno renale si verifichi entro le 48 ore dalla somministrazione del mezzo di contrasto iodato e sia causalmente collegato alla somministrazione di mezzo di contrasto. La presenza di un nesso causale tra esposizione al mezzo di contrasto e AKI può essere giudicata solo dopo un’approfondita valutazione clinica che permetta l’esclusione di altre potenziali cause di AKI.

Epidemiologia e Fattori di Rischio

L’epidemiologia relativa al danno renale da mezzo di contrasto iodato appare confusa e i dati forniti in letteratura sono spesso tra di loro discordanti, con una variabilità circa l’incidenza del danno renale che spazia dall’1,3% al 33,3%. Tali differenze trovano giustificazione nell’inclusione o esclusione dagli studi di soggetti che presentano vari fattori di rischio concomitanti, e dal tipo e volume del mezzo di contrasto iodato somministrato. Un fenomeno di confondimento non trascurabile che complica la dimensione del problema è l’utilizzo improprio, spesso in maniera indifferente, delle definizioni di PC-AKI e di CI-AKI, a causa della storica fusione dei due termini.

Numerosi sono i fattori di rischio che favoriscono l’insorgenza di AKI nei pazienti sottoposti ad infusione di mezzo di contrasto. Alcuni di essi sono legati alla storia clinica del soggetto da sottoporre all’infusione endovenosa di mezzo di contrasto e riguardano la funzione renale preesistente, le comorbidità associate e la concomitante terapia assunta.

Il rischio di PC-AKI aumenta con ogni aumento graduale dello stadio di chronic kidney disease (CKD), per cui:

Il rischio di PC-AKI risulta di circa il 5% in pazienti con eGFR maggiore o uguale a 60.
10% a eGFR con 45-59.
15% con eGFR di 30-44.
30% con eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m2.

Il rischio di PC-AKI è molto più alto del rischio di CI-AKI in quanto include tutte le condizioni nelle quali si verifica una riduzione della perfusione renale, spesso conseguenza di insufficienza cardiaca, ipovolemia, instabilità emodinamica o di farmaci che influiscono sull’emodinamica renale coincidenti con la somministrazione di mezzi di contrasto.

In generale, le differenze di rischio tra i gruppi erano piccole: circa il 2-3% assoluto, 15-20% relativo. L’eccezione notevole è stata la pancreatite acuta: per questi pazienti la somministrazione di mezzo di contrasto è stata associata a un raddoppio del rischio di PC-AKI.

Per molti altri stati patologici, i pazienti che hanno ricevuto il mezzo di contrasto hanno manifestato un tasso inaspettatamente più basso di PC-AKI: esacerbazione dell’insufficienza cardiaca (16,6% contro 19,0%), endocardite (16,4% contro 19,9%), sindrome coronarica acuta (SCA) (6,4% contro 17,4%), tromboembolismo venoso (6,9% contro 9,2%) e ictus/incidente cerebrovascolare (6,7% contro 7,5%).

Il rischio di CI-AKI è sostanzialmente inferiore al rischio di PC-AKI, ma rimane incerto nei pazienti con End Stage Kidney Disease (ESKD) che rappresenta la più grave condizione clinica di rischio predisponente la CI-AKI; sebbene diversi studi osservazionali controllati non abbiano mostrato evidenza di CI-AKI indipendentemente dallo stadio di CKD preesistente, altri hanno trovato evidenza di CI-AKI solo in pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta (eGFR <30 ml/min/1.73m2).

Nella metanalisi di Mc Donald JS et al., il rischio di CI-AKI, in assenza di fattori di rischio associati, è stato stimato essere trascurabile per eGFR maggiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m2; 0-2% per eGFR di 30-44 ml/min/1,73 m2 e 0-17% per eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m2.

Le proprietà fisico-chimiche del mezzo di contrasto, come la sua osmolalità e viscosità, svolgono un ruolo determinante alla patogenesi del danno renale correlato al mezzo di contrasto. L’osmolarità indica la concentrazione di particelle in una soluzione ed è espressa in osmoli di particelle di soluto per litro di soluzione (Osm/L). Con osmolalità, invece, si intende il numero particelle per unità di peso (mOsm/kg). Nel corso degli anni il mezzo di contrasto ha subito una progressiva evoluzione.

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti confermate dalla letteratura circa il rischio di PC-AKI tra i mezzi di contrasto a bassa osmolalità (LOCM) e i mezzi di contrasto a iso-osmolarità (IOCM) per applicazioni endovenose. Di avviso diverso sono, ad esempio, gli studi di Rudnick et al., che non hanno riscontrato differenze nell’insorgenza di PC-AKI dopo la somministrazione di IOCM rispetto al LOCM.

Differenze clinicamente significative sono state dimostrate, invece, negli studi randomizzati che hanno confrontato il comportamento di LOCM e IOCM nelle somministrazioni intra-arteriose ed endovenose: nella somministrazione intra-arteriosa con esposizione renale di secondo passaggio, il mezzo di contrasto iniettato nel cuore destro e nelle arterie polmonari o direttamente nelle arterie carotidee, succlavia, brachiale e mesenterica, nonché nell’aorta sottorenale e nelle arterie iliache e femorali, raggiunge le arterie renali dopo la diluizione; questa somministrazione presenta lo stesso rischio della somministrazione endovenosa (più basso).

Per quel che concerne le eventuali differenze nella metodologia di somministrazione del mezzo di contrasto sul rischio di sviluppare una CI-AKI, in uno studio di McDonald et al. viene riportata nei pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco (somministrazione intra-arteriosa) un’incidenza sostanzialmente più elevata di AKI, dialisi e mortalità post-procedurale rispetto a quella di pazienti sottoposti a studio angiografico o a TC con mezzo di contrasto (somministrazione endovenosa). Inoltre, l’incidenza di AKI dopo la procedura è stata stimata essere del 10-50%, mentre l’incidenza generale di AKI dopo la TC con mezzo di contrasto è stata riportata tra il 5-20%.

Altro potenziale fattore di rischio di danno renale dopo somministrazione intra-arteriosa di mezzo di contrasto iodato è rappresentato dai farmaci nefrotossici.

Farmaci Nefrotossici

gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-i) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), gli inibitori del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI), gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA), i quali, provocando una riduzione del eGFR, rallentano la clearance del mezzo di contrasto.
gli aminoglicosidi presentano diversi gruppi amminici sulla molecola che conferiscono loro una carica cationica a pH fisiologico. Di conseguenza, le molecole di aminoglicoside si legano prontamente ai fosfolipidi anionici all’interno della membrana plasmatica del tubulo prossimale in modo elettrostatico saturabile.
la metformina; in questo caso l’eliminazione del farmaco avviene principalmente a livello renale tramite trasportatori localizzati nel tubulo prossimale. Per tale motivo la concentrazione plasmatica della metformina aumenta nel corso dell’insufficienza renale cronica. A livello urinario non sono stati rinvenuti metaboliti della metformina ma esclusivamente farmaco immodificato.

Fisiopatologia del Danno Renale

Il meccanismo fisiopatologico alla base del danno renale non è stato completamente chiarito. Sicuramente il mezzo di contrasto ha effetti tossici diretti sulle cellule epiteliali tubulari renali e può indurre apoptosi e necrosi a causa delle sue proprietà fisico-chimiche.

Il danno renale è caratterizzato dalla perdita di polarità cellulare dovuta alla ridistribuzione delle pompe Na+/K+, che sul fronte basolaterale delle cellule epiteliali tubulari diminuiscono mentre aumentano sul lato della superficie luminale, comportando l’incremento del trasporto di ioni sodio ai tubuli contorti distali e così lo spasmo dei vasi sanguigni renali attraverso il feedback tubuloglomerulare.

Come conseguenza si verificherebbe l’incremento della pressione intravasale, la diminuzione del GFR e l’ostruzione del lume tubulare.

Altro meccanismo indiretto attraverso cui si determina il danno renale, risiede nella capacità del mezzo di contrasto di aumentare la produzione di radicali liberi dell’ossigeno (riducendo l’attività biologica cellulare) e di promuovere la perossidazione dei lipidi. Riducendo l’attività degli enzimi antiossidanti e della superossido dismutasi, favorisce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che causano danni alle cellule epiteliali tubulari renali e alle cellule adiacenti.

L’aumento dei ROS induce la produzione di agenti vasocostrittori (come l’endotelina) e determina l’inibizione dell’attività della ossido nitrico sintasi (NOS) e della prostaciclina sintasi, portando, così, alla riduzione di sostanze vasodilatatrici (come ossido nitrico, NO, e prostaciclina, PGI2) nel plasma e, di conseguenza, alla riduzione della perfusione renale e all’ipossia cellulare.

Per quanto la vascolarizzazione della corticale midollare renale rappresenti solo il 10% del flusso sanguigno renale, le cellule epiteliali nel segmento spesso ascendente dell’ansa di Henle svolgono un lavoro metabolicamente stressante rendendosi particolarmente suscettibili agli insulti ischemici ed ipossici che occorrono nel corso di tali fluttuazioni del circolo perfusorio.

Prevenzione e Trattamento

La PC-AKI complica circa il 7% di tutti gli interventi coronarici percutanei (PCI). L’idratazione costituisce il metodo di profilassi più diffuso nonché il più efficace nella prevenzione di PC-AKI e CI-AKI, in quanto il mantenimento dell’euvolemia impedisce l’iperattivazione del sistema nervoso simpatico e del sistema renina-angiotensina, contrastando la vasocostrizione renale esercitata dal mezzo di contrasto, diluendo quest’ultimo all’interno del lume tubulare renale, riducendo il tempo di contatto con le cellule tubulari renali.

È noto come la sola somministrazione di liquidi per os non sia sufficiente all’ottenimento di un’adeguata prevenzione di tale rischio: pertanto è necessario l’utilizzo di soluzioni per infusione endovenosa. Ciononostante, persistono controversie circa la tipologia di soluzione da adottare nella terapia di idratazione e i volumi da infondere.

Attualmente, la somministrazione di soluzioni all’1,4% di bicarbonato di sodio e allo 0,9% di soluzione fisiologica rappresenta la prima scelta nella grande maggioranza delle situazioni. Seppure precedenti studi abbiano evidenziato come la somministrazione endovenosa di bicarbonato di sodio sia più efficace della soluzione salina nel ridurre l’incidenza di PC-AKI, nessuna differenza è stata identificata tra le due soluzioni in un recente studio multicentrico su un totale di 5.177 soggetti condotto da Weisbord et al.

L’utilità e la praticità di impiego del bicarbonato trova giustificazione nelle meta-analisi di Meier e in quella più recente di Zhang dalle quali emerge il vantaggio dato dalla correzione dell’acidosi nelle condizioni in cui non è possibile eseguire un’idratazione prolungata, quali le procedure d’emergenza. Inoltre, l’impiego del bicarbonato di sodio rimane più efficace rispetto all’infusione di ringer.

CK-MB (Creatinchinasi-MB)

La creatinchinasi-MB sierica, più semplicemente CK-MB, è un'isoenzima della creatinchinasi, concentrato soprattutto a livello del muscolo cardiaco. La creatinchinasi è l'enzima che catalizza sia la formazione di ATP partendo da creatinfosfato e ADP, sia il processo inverso. Il CK-MB è rilasciato dalle cellule cardiache ed è rilevabile nel sangue in concentrazioni significative quando si verifica un danno al cuore.

Il test dell'enzima creatinchinasi (CK) ne misura la concentrazione totale, ma non distingue tra i diversi tipi di isoenzimi. Pertanto, a seguito di un aumento del valore di CK, la determinazione dell'isoforma MB permette di distinguere se quest'incremento è dovuto a un danno al muscolo scheletrico o a quello cardiaco. In particolare, se la CK-MB è molto elevata, è probabile che il paziente abbia avuto un infarto o si sia verificato un evento patologico non indifferente a livello del cuore.

La misura della quantità di creatinchinasi-MB nel sangue è d'aiuto per capire se il paziente ha subìto un infarto miocardico acuto (quando il dosaggio della troponina - più specifica per il danno cardiaco - non è disponibile). Il test è utile anche dopo la diagnosi dell'infarto e nel monitoraggio del danno cardiaco progressivo.

In genere, si considerano normali valori di CK-MB compresi tra 0 e 25 UI/L. Tuttavia, occorre sempre considerare che l'intervallo di riferimento dell'esame può cambiare in funzione di età, sesso e strumentazione in uso nel laboratorio analisi. Per questo motivo, è preferibile consultare i range riportati direttamente sul referto.

I valori di CK-MB si elevano in presenza di un danno del muscolo cardiaco - come l'infarto acuto del miocardio - di un trauma o di un intervento chirurgico a carico del cuore. In particolare, un aumento di creatinchinasi-MB può essere osservato in coloro che hanno avuto un infarto, dopo circa 3-6 ore dall'insorgenza del dolore toracico; in tale evenienza, i valori di CK-MB raggiungono un picco in 12-24 ore, per poi tornare normali dopo 48-72 ore.

Altre condizioni che possono indurre un aumento della concentrazione di CK-MB sono l'insufficienza renale e l'esercizio fisico intenso. Per lo stesso motivo, nei casi in cui sia il muscolo scheletrico, che quello muscolare vengano danneggiati, la presenza di CK-MB dovuta all'infarto può essere confusa.

Normalmente, la creatinchinasi-MB non è rilevabile nel sangue o risulta molto bassa. Per misurare i valori della CK-MB, è sufficiente sottoporsi a un semplice prelievo ematico da una vena del braccio, che permetterà di controllare i livelli di questo isoenzima nel flusso sanguigno.

In seguito a danno cardiaco, si assiste a un aumento dei livelli di questo parametro dopo circa tre ore, ma il picco - come nel caso della Troponina - non si avrà prima delle 18 ore. Se la creatinchinasi-MB aumenta e il rapporto CK-MB/CK (indice relativo) è maggiore di 2,5-3, è probabile che il cuore sia danneggiato; un CK-MB alto, ma un indice relativo al di sotto di questo valore suggerisce, invece, il coinvolgimento del muscolo scheletrico.

Dal momento che piccole quantità di CK-MB sono state riscontrate anche in tessuti diversi dal miocardio - come ad esempio il muscolo scheletrico specialmente nella zona pelvica, la prostata, l'utero, il polmone, la milza e l'intestino tenue - non stiamo parlando di un marker specifico al 100%. Pertanto si possono riscontrare elevati valori di CK-MB anche in caso di trauma, distrofia muscolare, miositi, rabdomiolisi ed esercizio fisico vigoroso.

Per accertarsi che l'aumento sierico della CK-MB sia effettivamente legato a un danno cardiaco, è importante valutarne i valori in un contesto generale, che tenga conto anche dei livelli totali di creatinchinasi o di altri marker di danno cardiaco.

La CK-MB plasmatica può essere rilevata in due diversi modi: determinazione dell'attività catalitica (CK-MB attività) e determinazione della massa proteica (CK-MB massa); quest'ultima, di più recente introduzione, è preferita alla prima per la migliore specificità, soprattutto se viene introdotto come valore soglia un rapporto percentuale CK-MB massa / CK totale > 5.

Da pochi anni è possibile valutare il rapporto fra le due isoforme dell'enzima: CK-MB1 e CK-MB2. Quest'ultima rappresenta l'isoforma tissutale inizialmente rilasciata dal miocardio dopo un infarto, quindi rapidamente convertita a livello periferico nell'isoforma CK-MB1. Normalmente prevale l'isoforma CK-MB1, per cui il rapporto CK-MB2 / CK-MB1 appare inferiore all'unità. Se tale rapporto supera la soglia di 1,7 acquisisce valenza diagnostica per l'infarto miocardico acuto. L'isoenzima CK-MB2 può essere rilevato nel siero entro 2-4 ore dall'insorgenza dei sintomi e raggiunge il picco entro le 6-9 ore; si configura quindi come un ottimo marker precoce di infarto miocardico acuto.

Nei pazienti con funzione renale normale, il rischio di NIM è praticamente nullo, ma i pazienti con una funzione renale moderatamente depressa (GFR 59-30 ml/min) hanno un rischio che può arrivare fino a 20%. Per prevenire la comparsa di NIM la buona pratica clinica è la strada migliore e suggerisce di seguire dei protocolli che ogni struttura deve preparare ed utilizzare. La quantità del MDC somministrata non deve superare 100 ml, oppure due volte il GFR calcolato (esempio: GFR calcolato = 30 ml/min ? MDC = 60 ml).

Tabella: Rischio di PC-AKI in base all'eGFR

eGFR (ml/min/1.73 m²)	Rischio di PC-AKI
≥ 60	Circa 5%
45-59	10%
30-44	15%
< 30	30%