Scopri Come il COVID-19 Influenza la Creatinina e la Salute dei Tuoi Reni: Studi Sorprendenti!

L’infezione da Sars-CoV-2 può colpire anche i reni di persone sane, aggravando il decorso del Covid-19 tanto che un deceduto su 4 per Covid-19 presentava un danno renale acuto. E le conseguenze del Sars-Cov-2 su questi organi, spesso sottovalutati e poco conosciuti, proseguono anche nella fase di convalescenza: chi soffre di Long Covid, infatti, ha un elevato rischio di sviluppare problemi ai reni.

Effetti del COVID-19 sui Reni

Danno Renale Acuto

All’emergere della pandemia di Covid-19 all’inizio del 2020, i medici di Wuhan in Cina avevano segnalato insufficienza renale acuta legata all’infezione da Sars-CoV-2 nei pazienti. In questi due anni è stato possibile osservare sia effetti diretti che indiretti. I meccanismi indiretti che possono portare a malattia renale sono la sepsi (infezione generalizzata), uso di farmaci tossici per i reni, eccessiva coagulazione, tromboembolia e infiammazione sistemica.

I ricercatori hanno creato un modello di infezione da Covid-19 in laboratorio mostrando che il virus può infettare direttamente le cellule renali e causare danni cellulari attraverso un processo di fibrosi (una sorta di trasformazione di parte dei reni in zone cicatriziali). Il virus può infettare direttamente le cellule renali e causare danni cellulari ai soggetti con funzione renale normale prima della infezione.

I dati sono evidenti anche dal report dell’IsS sulle caratteristiche dei deceduti Covid-19 in Italia: in un campione di circa 7.900 deceduti, il 2,3% era in dialisi, mentre il 24,9% riportava un danno renale acuto. Il coinvolgimento del rene è comune nei pazienti con infezione acuta da Sars.

Segni di Danno Renale

Già a inizio pandemia era stato dimostrato che quasi la metà delle persone ricoverate per Covid presentava proteine o sangue nelle urine, un segno evidente di danno renale confermato nei mesi a seguire da diversi studi su autorevoli riviste scientifiche che hanno dimostrato il doppio danno che il Sars-Cov-2 è in grado di fare. Il virus infatti arriva direttamente in questi organi che abbondano di recettori ACE2, nota per essere la porta d’ingresso del virus nelle cellule.

Incidenza dell'Insufficienza Renale Acuta

In base alla letteratura scientifica, si stima che l’insufficienza renale acuta compaia in una quota compresa tra il 24 e il 57% dei ricoverati per Covid-19, ma può arrivare anche all’80% tra coloro che necessitano della terapia intensiva 5-9.

Ricorso alla Dialisi e Insufficienza Renale Cronica

Che il deficit di attività renale tra i pazienti Covid-19 sia più accentuato rispetto al resto della popolazione, lo conferma il maggior ricorso alla dialisi e il rischio più elevato di andare incontro a insufficienza renale cronica. Un aspetto che ha reso nevralgica anche la figura del nefrologo nell’assistenza a questi ammalati.

Studi e Ricerche

Studio sui Veterani Statunitensi

Una ricerca condotta su 89mila veterani statunitensi sopravvissuti al Covid mostra un calo del 50% delle funzioni renali, in molti casi fino a un anno dopo l’infezione.

Patogenesi del Danno Renale Acuto

La patogenesi dell’AKI nei pazienti con COVID-19 (COVID-19 AKI) è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo sia gli effetti diretti del virus SARS-CoV-2 sul rene sia i meccanismi indiretti derivanti dalle conseguenze sistemiche dell’infezione virale o dagli effetti del virus su organi distanti compreso il polmone [19]. Le prove del danno renale a causa del tropismo diretto del nuovo coronavirus sono state fornite da vari studi autoptici ed in vivo.

I quadri istopatologici renali riscontrati consistono in necrosi tubulare acuta (ATN), prevalentemente prossimale, di vario grado senza infiltrati cellulari tubulo interstiziale [38], ATN di vario grado con infiltrati cellulari tubulo interstiziali [39], e collapsing glomerulopathy, quest’ultima riscontrata inizialmente in tre pazienti neri africani, due dei quali portatori dell’allele G1 del gene APOL1 [40,41,42]. Il ruolo della trombosi e della microangiopatia a livello renale deve essere ulteriormente documentato, come è già avvenuto per il polmone.

La disfunzione endoteliale, caratterizzata da alti livelli di D-dimero e danno microvascolare, rappresenta un fattore di rischio chiave per la coagulopatia associata alla COVID-19. L’infezione da SARS-CoV-2 è associata all’attivazione di una risposta infiammatoria definita “tempesta citochinica”, che potrebbe contribuire alla patogenesi della disfunzione multiorgano associata alla COVID-19.

I pazienti con polmonite grave associata a COVID-19 e/o ARDS sono ad alto rischio di AKI come complicanza della ventilazione meccanica. La pressione positiva di fine espirazione (PEEP), porta ad un aumento della pressione intratoracica, con conseguente aumento della pressione venosa renale e una ridotta filtrazione renale.

Altro meccanismo di danno renale acuto indiretto da SARS-CoV-2 è associato al crosstalk tra gli organi, cioè un danno renale amplificato dal rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), citochine, chemochine e sostanze vasoattive o patogene da parte del polmone o di altri organi già danneggiati.

Incidenza di AKI: Studi Comparativi

Inizialmente, l’incidenza di AKI riportata in corso di infezione da SARS-CoV-2 oscillava da 0,9 a 29% [38]. La maggior parte degli studi cinesi sono stati condotti su un singolo centro ed il numero di pazienti valutati è compreso tra 52 e 1392, riportando un tasso di AKI dallo 0,5% al 50% [4,7,44-57]. Negli Stati Uniti, dove le regioni di New York City e New Orleans in Louisiana sono state particolarmente colpite dalla COVID-19, il numero di pazienti valutati è compreso tra 21 e 5700.

Negli studi statunitensi, il tasso di AKI è stato superiore del 20% (range 19%-57%), con una maggiore percentuale di pazienti affetti da CKD rispetto ai dati cinesi ed europei [58-66]. Tra gli studi europei consideriamo quelli del Regno Unito, Francia e Spagna, condotti su un numero di pazienti compreso tra 71 e 20133. Il tasso di AKI riscontrato è tra il 21% e 80%, anche se questo dato non è stato valutato in tutti gli studi, e sono stati considerati prevalentemente pazienti ospedalizzati nelle T.I.

Studio sul P.O. Domenico Cotugno

Nel P.O. Domenico Cotugno, dei 382 pazienti ospedalizzati per la Covid-19, n=16 (4,2%) hanno presentato COVID-19 AKI da patogenesi non univoca. All’ingresso, la creatinina mediana ed il range interquartile (IQR) sono stati di 1 mg/dl (0,7-1,3).

Classificazione e Patogenesi dell'AKI

Presso il nostro centro la diagnosi di AKI è stata posta utilizzando la classificazione Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [71]. Dopo aver valutato l’anamnesi patologica per insufficienza renale cronica, abbiamo fatto riferimento al valore di creatinina dell’ingresso come creatinina basale. In particolare, dei 16 pazienti con diagnosi di AKI, n=1 (6,3%) è rientrato nello stadio 1 KDIGO, mentre n=15 (93,7%) nello stadio 3 KDIGO; di questi ultimi n=10 (66,6%) hanno necessitato di terapia renale sostitutiva (RRT).

Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri KDIGO per la creatinina, mentre 12 pazienti (75%) soddisfacevano i criteri sia per la creatinina che per l’output urinario. Abbiamo classificato le patogenesi dell’AKI nei nostri 15 pazienti come funzionale (n=5, 33,3%), organica (n=8, 53,3%) e mista (n=2, 13,3%). Tale classificazione è stata basata sulle valutazioni cliniche (anamnesi, esame obiettivo, parametri vitali, decorso clinico e risposta alla terapia medica dell’AKI), laboratoristiche (indici di funzionalità renale, elettroliti sierici ed urinari in particolare escrezione urinaria del sodio e potassio, frazione di escrezione del sodio, osmolarità urinaria, peso specifico urinario, esame delle urine) e strumentale (ecografia renale, vie urinarie, vena cava ed ecocardiogramma).

AKI e Terapia Intensiva

L’AKI, di fatto, è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi; in particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva [19,53,48]. All’atto del ricovero, i nostri pazienti sono stati ospedalizzati come segue: n=7 (46,7%) in degenza ordinaria, n= 3 (20%) in sub-intensiva e n=5 (33,3%) in T.I. Nel corso del ricovero, n=3 (20%) sono rimasti sempre in degenza ordinaria e n=2 (13,3%) in T.I., mentre gli altri n= 10 (66,7%) sono stati trasferiti rispettivamente: da degenza ordinaria a T.I. (n= 4, 40%), da sub-intensiva a T.I. (n=3, 30%), e da T.I. a sub-intensiva (n=3, 30%).

Età e Sesso dei Pazienti con COVID-19 AKI

L’età mediana dei pazienti con COVID-19 AKI riportata dagli studi è risultata più bassa nei cinesi che negli europei ed americani, ossia rispettivamente pari a 55,5 anni [4,7,44-57], 64,5 anni [67-70], e 64,3 anni [58-66]. Svariati studi riportano una maggiore frequenza di pazienti di sesso maschile tra gli affetti da COVID-19 AKI. Per alcuni studi, non per tutti, il sesso maschile e la pelle nera sono stati considerati fattori di rischio per COVID-19 AKI [48,60,80]. Anche nella nostra casistica di acuti COVID-19 positivi il sesso maschile è predominante: 80% (n=12), contro il 20% (n=3) è di sesso femminile.

Comorbidità e Fattori di Rischio

La stratificazione del rischio è importante per personalizzare il monitoraggio e avviare strategie di prevenzione e/o terapie precoci. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con comorbidità (come sesso maschile, età avanzata, pelle nera, diabete mellito, malattia renale cronica, ipertensione, malattie cardiovascolari, obesità, malattia polmonare cronica ostruttiva) sono più frequentemente associati non solo a COVID-19 AKI, ma anche ad un aumentato rischio di progressione della COVID-19 in forma grave [7,19,45,60,66,67,75-78]. Nella nostra casistica solo 5 pazienti non presentavano comorbidità.

Gli altri pazienti presentavano comorbidità tra cui riportiamo ipertensione (n = 10, 66,7%), diabete (n = 2, 13,3%), malattie cardiovascolari (n=4, 26,7%) e malattia renale cronica (n = 2, 13,3%). Sebbene i dati urinari dei pazienti con la COVID-19 siano scarsi, l’esame delle urine ed i biomarcatori dell’AKI sono frequentemente alterati [19,53,77].

Dati preliminari indicano che il 40% dei pazienti presenta proteinuria, mentre il 20-40% del danno renale può evolvere in AKI [5]. Il ruolo dei markers urinari nella diagnosi di COVID-19 AKI rimane ancora poco chiaro.

Biomarcatori e Prognosi

I pazienti con COVID-19 AKI e alti livelli di inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2 (TIMP-2) x proteina legante il fattore di crescita insulino-simile-7 (IGFBP-7) hanno maggiori probabilità di progredire verso la renal replacement therapy (RRT) rispetto ai pazienti con AKI ma con bassi livelli di TIMP-2 x IGFBP-7.

I biomarcatori precoci di danno e di funzione renale sopra citati si alterano parallelamente al peggioramento delle condizioni cliniche, a differenza dei comuni marcatori di danno renale, i quali notoriamente si modificano in ritardo. Allo stato attuale, tali biomarcatori non sono disponibili nella nostra pratica clinica e non è possibile stabilire un timing per instaurare una strategia di prevenzione precoce della COVID-19 AKI.

Anche nella nostra popolazione di COVID-19 AKI sono emersi livelli elevati di marcatori sistemici di infiammazione.

Coinvolgimento Polmonare e AKI

Il quadro clinico polmonare caratteristico della COVID-19 è la polmonite interstiziale atipica bilaterale che si manifesta con dispnea e/o ipossiemia. Nei pazienti critici, la compromissione polmonare può evolvere fino alla sindrome da distress respiratorio acuto. L’ARDS è associato anche ad outcome peggiori [61,80-82].

I pazienti con la COVID-19 che sviluppano AKI hanno maggiori probabilità di essere ricoverati in T.I. e di richiedere ventilazione meccanica e vasopressori rispetto ai pazienti che non sviluppano AKI [19]. Inoltre, è stata osservata un’associazione temporale tra COVID-19 AKI ed intubazione [60, 66] ed è emersa l’importanza di minimizzare i volutraumi e i barotraumi mediante ventilazione polmonare protettiva al fine di ridurre il rischio di insorgenza e di progressione di AKI [5,51].

Tutti i nostri pazienti con COVID-19 AKI avevano un grave interessamento polmonare con ARDS e necessità di supporto ventilatorio di tipo invasivo (VMI) e/o non invasivo (NIV). In particolare: n=8 (53,3%) perennemente in VMI per rapporto PaO2/FiO2 <180, n=2 (13,3%) persistentemente in NIV per parametri respiratori PaO2/FiO2 <200, mentre n= 4 (26,7%) sono passati da NIV a VMI per peggioramento del rapporto PaO2/FiO2 <180 e n= 2 (13,3%) sono passati da VMI a NIV per miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 >200.

Trattamenti Farmacologici

I pazienti ospedalizzati per la COVID-19 vengono sottoposti a trattamenti farmacologici prescritti in base alla gravità del quadro clinico, alla necessità e al tipo di supporto ventilatorio. Originariamente, sono stati adoperati antivirali come lopinavir/ritonavir, antimalarici quali clorochina o idrossiclorochina, antibiotici macrolidi e/o ad ampio spettro.

L’utilizzo degli anticorpi monoclonali quale tocilizumab, così come dell’antivirale remdesivir, è stato valutato in base alle necessità. Durante il primo picco pandemico, in base al protocollo terapeutico COVID-19 del P.O. Cotugno, i pazienti COVID-19 AKI sono stati trattati con antivirali (n=14, 93,3%) (lopinavir e ritonavir n=13, darunavir n=1), antibiotici (n=15, 100%) (azitromicina n=2, azitromicina e antibiotici ad ampio spettro n=6, antibiotici ad ampio spettro n=7), antimalarici (n=15, 100%) (idrossicolorochina), anticoagulanti (enoxaparina) (n=15, 100%).

È stato valutato l’uso dei corticosteroidi (n=10, 66,7%) (metilprednisolone) e degli anticorpi monoclonali (n=6, 40%) (sarilumab n=1, tocilizumab n=5) (Tabella I). Il metilprednisolone è stato introdotto in 3 pazienti per peggioramento dei parametri respiratori, mentre in 7 soggetti come terapia della polmonite interstiziale.

Terapia di Supporto e Gestione dei Fluidi

Durante la prima ondata pandemica le linee guida validate dedicate al trattamento del danno renale da SARS-CoV2 erano assenti e, pertanto, la terapia era pressoché di supporto [5]. Fondamentale era l’intervento precoce, ma il management dell’AKI in corso della COVID-19 dipendeva poi dalle esigenze di ogni singolo paziente. L’ipovolemia è comune all’inizio della COVID-19 e quindi la gestione personalizzata dei liquidi è fondamentale [93].

Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato che la somministrazione di liquidi e vasopressori basata sulla valutazione emodinamica del paziente può ridurre il rischio di AKI e insufficienza respiratoria in pazienti con shock settico [94]. Questa strategia può essere utile nei pazienti con la COVID-19 per ridurre il rischio di COVID-19 AKI. È fondamentale, però evitare il sovraccarico idrico [5,19].

Dalla letteratura sono emerse prove che l’uso di cristalloidi equilibrati, rispetto alla soluzione fisiologica, diminuisce l’esito composito di morte, di nuova RRT, o di disfunzione renale persistente tra gli adulti in condizioni critiche, con il maggiore effetto osservato tra i pazienti con sepsi [95], ma anche in pazienti non critici e nel contesto perioperatorio [96, 97].

I reni, infatti, sono particolarmente ricchi di recettori ACE2 (fino a 100 volte tanto quelli riscontrati nel tessuto polmonare), che rappresentano la porta d’ingresso del virus nelle cellule. Ciò significa che il virus può danneggiare i reni sia direttamente sia indirettamente.

Il deficit di attività dei due organi tra coloro che risultano alle prese con Covid-19 è più accentuato rispetto al resto della popolazione. Lo conferma il maggior ricorso alla dialisi e, più in generale, il rischio più elevato di andare incontro alla cronicizzazione del problema (insufficienza renale cronica).

L'insufficienza renale acuta rischia dunque di essere un «nemico» in più da fronteggiare in ospedale, per pazienti già alle prese con una funzionalità respiratoria compromessa da Covid-19. A ciò occorre aggiungere che chi supera la malattia, se ha dovuto fare i conti con un danno ai reni, è poi chiamato a tenerne sotto controllo l'attività per diverso tempo (a seconda della gravità dell'insufficienza riscontrata).

I pazienti con danno renale acuto (AKI) da COVID-19 hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con AKI per altre cause.

Tabella: Caratteristiche dei Pazienti COVID-19 AKI Stadio 3

Caratteristica	Dati
Pazienti con COVID-19 AKI Stadio 3	n=15
Pazienti in Terapia Renale Sostitutiva (RRT)	n=10 (66,6%)
Patogenesi Funzionale	n=5 (33,3%)
Patogenesi Organica	n=8 (53,3%)
Patogenesi Mista	n=2 (13,3%)
Sesso Maschile	80% (n=12)
Sesso Femminile	20% (n=3)
Ipertensione	n=10 (66,7%)
Diabete	n=2 (13,3%)
Malattie Cardiovascolari	n=4 (26,7%)
Malattia Renale Cronica	n=2 (13,3%)