Colesterolo Alto e Problemi Cognitivi: Scopri il Pericolo Nascosto che Minaccia il Tuo Cervello!

Colesterolo e pressione alta non sono pericolosi solo per la salute del cuore e delle arterie, ma mettono a rischio pure il benessere del cervello. Infatti, aumentano non poco la probabilità che la memoria perda colpi, secondo una ricerca francese presentata a Honolulu, al congresso dell'American Academy of Neurology.

Colesterolo e Pressione Alta: Un Rischio per la Memoria

La prima ricerca, condotta da medici dell'Istituto Nazionale di Sanità francese, ha coinvolto poco meno di 5.000 uomini e donne di circa 55 anni. A tutti è stato valutato il profilo di rischio cardiovascolare tenendo conto di età, sesso, colesterolo totale e HDL, pressione, diabete e fumo. Poi, ogni tre anni, tutti sono stati sottoposti a test cognitivi per valutare memoria e non solo. Ebbene, chi aveva un punteggio di rischio cardiovascolare più elevato registrava in media una funzionalità cognitiva inferiore e vedeva peggiorare memoria e capacità cerebrali più velocemente di chi, grazie a colesterolo e pressione bassa, vantava una bassa probabilità di guai cardiovascolari.

Per fare un esempio, a un incremento del 10% del rischio cardiovascolare si associava un calo del 3-7% della performance nei test di memoria. Il peggioramento cognitivo si verificava in tutte le aree di attività cerebrale, eccetto la capacità di ragionamento negli uomini e la fluidità verbale nelle donne.

Ictus e Deficit di Memoria

Così non sorprende che uno studio statunitense abbia dimostrato, negli stessi giorni, come avere deficit di memoria sia indice di un maggior rischio di ictus. I dati anche stavolta arrivano da un numero ragguardevole di persone, perché sono parte di un'ampia ricerca (il REGARDS study, Reasons for Gerographic and Racial Differences in Stroke) che ha coinvolto migliaia di partecipanti. Circa 15.000 di loro si sono sottoposti a test di fluidità verbale, oltre 17.000 a test di memoria; in media avevano 67 anni e, dopo i test, sono stati ricontattati dai ricercatori due volte all'anno per circa 5 anni così da verificare se avessero subito o meno un ictus.

I risultati, anche stavolta, sono molto chiari: chi aveva registrato i risultati peggiori nei test di fluidità verbale si trovava con una probabilità di ictus quasi quattro volte superiore rispetto a chi aveva totalizzato i migliori punteggi. Destino analogo nel caso della valutazione della memoria: il pericolo è risultato tre volte e mezzo più elevato in chi perde qualche colpo rispetto a chi non ha problemi nel ricordare tutto. Le differenze restavano pur tenendo conto di tutti i fattori con un "peso", dall'età al sesso, dal livello di istruzione alle condizioni socioeconomiche.

Il Commento dell'Esperto

«C'è effettivamente un legame fra colesterolo, ipertensione, deficit di memoria e ictus - commenta Domenico Inzitari, direttore della Stroke Unit al Policlinico Universitario Careggi di Firenze -. Pressione e colesterolo alto portano infatti ad alterazioni dei vasi cerebrali di minor calibro, che si ispessiscono e possono andare incontro a piccole ischemie che restano silenti per molti anni: l'unica spia di questa alterazione microvascolare dovuta a colesterolo e ipertensione, che aumenta molto il pericolo di ictus, può essere proprio un piccolo deficit di memoria. D'altro canto i fattori di rischio vascolare sembrano correlati anche a un maggior pericolo di malattia di Alzheimer, in cui la perdita di memoria è un tratto tipico.

Un'altra ricerca, presentata durante lo stesso congresso, ha dimostrato invece che il deficit cognitivo è un fattore di rischio per l'ictus. I soggetti coinvolti nella ricerca sono molte migliaia, nell'ambito di un ampio studio denominato REGARDS. 15 mila soggetti hanno affrontato test di fluidità verbale, altri 17 mila test mnemonici. Dopo aver effettuato i test, i volontari - con un'età media di 67 anni - sono stati contattati dai ricercatori due volte all'anno per 5 anni per aggiornarsi sul loro stato di salute.

Colesterolo e Funzione Neurocognitiva: Una Questione Dibattuta

Come interpretare eventuali effetti lipidici correlati alla funzione neurocognitiva e se esista un chiaro legame causale è una questione dibattuta. Se alcuni studi hanno cercato di dimostrare con risultati discordanti un legame tra bassi livelli di colesterolo e rischio di malattia di Alzheimer, demenza vascolare, qualsiasi demenza o malattia di Parkinson, più chiara è l’evidenza di effetti negativi dell’ipercolesterolemia sulla funzione cerebrale. L’ipercolesterolemia in età adulta costituisce infatti un fattore di rischio noto per la malattia di Alzheimer ed è stato mostrato come il colesterolo dietetico induca la generazione di sostanza beta-amiloide negli animali sperimentali e provochi difetti di memoria nei topi.

Date queste evidenze, si può ipotizzare che la riduzione dei livelli di colesterolo nel plasma possa essere utile e che il trattamento con statine abbia un effetto preventivo sullo sviluppo della malattia di Alzheimer. Anche se alcuni studi hanno mostrato un effetto benefico, due grandi studi prospettici non sono riusciti a confermare questa ipotesi.

Studio EBBINGHAUS: Abbassare il Colesterolo LDL non Influisce Negativamente sulla Memoria

L’evidenza più recente proviene dai risultati del trial EBBINGHAUS, che ha coinvolto un sottogruppo di pazienti del trial FOURIER, uno studio clinico di fase III volto a studiare l’efficacia e la sicurezza di evolocumab per la riduzione del livello di colesterolo LDL. Abbassare il colesterolo LDL a livelli “senza precedenti” con un inibitore della PCSK9 - fino a meno di 25 mg/dl in alcuni pazienti - non influisce negativamente sulla memoria e, più in generale, sulle funzioni cognitive. A dimostralo sono i risultati dello studio EBBINGHAUS, presentato a Washington durante l’ultima edizione del congresso dell’American College of Cardiology da Robert Giugliano, del Brigham and Women’s Hospital di Boston.

EBBINGHAUS è uno studio neurocognitivo ad hoc effettuato su pazienti che hanno partecipato allo studio FOURIER, il trial più atteso del meeting di quest’anno, nel quale si sono valutati gli effetti dell’anti-PCSK9 evolocumab su morbilità e mortalità cardiovascolari. Nello studio EBBINGHAUS, in particolare, in un sottogruppo di pazienti che erano stati sottoposti a test cognitivi nello studio FOURIER i ricercatori non hanno trovato differenze significative in termini di performance in una batteria di test neuropsicologici tra i soggetti trattati con evolocumab e i controlli, trattati con placebo. Inoltre, non è emersa alcuna differenza significativa tra i due bracci dello studio in termini di eventi avversi cognitivi segnalati dal paziente e dal medico.

Giugliano ha spiegato che i medici devono affrontare una strada in salita quando hanno di fronte pazienti che hanno paura della terapia ipolipemizzante, e il cui desiderio di ridurre il colesterolo LDL si scontra spesso con la disinformazione che ricavano da internet o un’errata interpretazione dei trial clinici.

Inoltre, una metanalisi a rete condotta da Michael Lipinski (del MedStar Washington Hospital Center) e pubblicata lo scorso anno sullo European Heart Journal, ha suggerito che la riduzione delle LDL con inibitori della PCSK9 sia associata a un rischio più che raddoppiato di eventi avversi neurocognitivi.“L'obiettivo principale era quello di valutare le funzioni cognitive, come la memoria e altre funzioni esecutive, in quanto alcuni piccoli studi osservazionali preliminari su pazienti che avevano raggiunto livelli molto bassi di LDL con le statine avevano mostrato un possibile collegamento tra le statine e un danno alla memoria e altre funzioni” ha spiegato il cardiologo.

Per rispondere a queste preoccupazioni, Giugliano e i colleghi hanno valutato 1204 partecipanti dello studio FOURIER che erano stati sottoposti a test cognitivi al basale, prima e durante la prima somministrazione di evolocumab, e poi durante il follow-up a 6, 12 e 24 mesi e al termine dello studio. Nella coorte studiata, il 20% dei pazienti aveva avuto in precedenza un ictus e il tempo mediano trascorso dall’ultimo ictus era pari a 3,5 anni.

L’endpoint primario dello studio era la memoria di lavoro spaziale. Dopo 2 anni, ha riferito Giugliano, i ricercatori non hanno trovato “assolutamente nessuna differenza tra evolocumab e placebo”. Anche altre misure, tra cui la valutazione del tempo di reazione, non hanno dato risultati diversi nei due gruppi di trattamento. Soprattutto, quando gli investigatori hanno stratificato i pazienti in base ai livelli di colesterolo LDL raggiunti, non hanno osservato alcun deterioramento della memoria e delle funzioni esecutive tra i pazienti che avevano raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori a 25 mg/dl grazie a evolocumab.

Lo Studio FOURIER

Prima della presentazione dello studio EBBINGHAUS, quella dello studio FOURIER ha catalizzato l’attenzione dei media e della comunità scientifica perché in questo trial i ricercatori hanno mostrato che il trattamento con evolocumab (140 mg ogni 2 settimane o 420 mg al mese) in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare stabile è in grado di ridurre in modo significativo il rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo.

Al di là dei risultati principali, lo studio FOURIER ha aperto una nuova strada per la riduzione del colesterolo LDL. Nel trial, infatti, aggiungere l'inibitore della PCSK9 a pazienti che erano già ben trattati con le statine - ben il 70% era in terapia con una statina ad alta efficacia - ha permesso di ridurre ulteriormente il colesterolo LDL del 59%, portandolo da una mediana di 92 mg/dl al basale a 30 mg/dl dopo 48 settimane. Più del 25% dei pazienti, inoltre, ha raggiunto un livello finale di colesterolo LDL inferiore a 20 mg/dl.

Anche se la comunità dei cardiologi ha accolto con grande favore lo studio, in quanto i risultati confermano decisamente l’ipotesi secondo cui “più basso è l’LDL, meglio è”, gli studi precedenti con le statine avevano sollevato preoccupazioni circa i possibili deficit cognitivi associati a livelli molto bassi di colesterolo LDL. Ciò ha portato la Food and Drug Administration ad aggiornare il foglietto illustrativo delle statine in modo da contenere un’avvertenza riguardo alla possibilità di perdita di memoria, confusione e altri disturbi cognitivi associati a questi ipocolesterolemizzanti.

Deepak Bhatt, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, moderatore della sessione in cui è stato presentato lo studio, ha sottolineato che anche quella di EBBINGHAUS era una delle comunicazioni più attese al meeting dei cardiologi americani, visti i dubbi circa la sicurezza dell’abbassare il colesterolo LDL a livelli molto bassi.

“Credo che questo studio sia estremamente importante perché smonta la credenza, alimentata da internet e dalla blogosfera, che le statine rendano stupidi”, ha detto Bhatt, riferendosi ai timori legati alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL. “I neonati hanno livelli di colesterolo LDL di 20 o 30 mg/dl e stanno formando tessuto cerebrale. Le credenze sugli effetti negativi delle statine sulle funzioni cognitive sono molto diffuse, ma la scienza che ci sta dietro è per lo più pseudoscienza“.

Di contro, nel 2013 è stata pubblicata un’altra ampia metanalisi di studi clinici sulle statine nella quale, in pazienti senza disfunzioni cognitive di base, i dati a breve termine non hanno evidenziato alcun effetto negativo delle statine sulle funzioni cognitive. Inoltre, i dati a lungo termine hanno suggerito che la terapia con statine potrebbe addirittura essere utile per prevenire la demenza.

I dati dello studio EBBINGHAUS, ha aggiunto l’esperto, dovrebbero rassicurare i medici sul fatto che livelli molto bassi di colesterolo LDL raggiunti con mezzi farmacologici paiono sicuri.

Sandra Lewis, del Northwest Cardiovascular Institute di Portland, che ha presieduto la conferenza stampa in cui sono stati annunciati i risultati, ha concordato con il collega, affermando che i dati dovrebbero rassicurare i pazienti e i medici circa il fatto che evolocumab non danneggia le funzioni cognitive.

C’è Ancora Molto da Imparare

Roger Blumenthal, del Johns Hopkins Medical Institute di Baltimora, ha osservato, tuttavia, che la durata del follow-up è ancora relativamente breve.

Evolocumab, essendo un anticorpo monoclonale, è troppo grosso per attraversare la barriera ematoencefalica intatta, ma l’esperto ha ricordato che non si sa se un’ipertensione cronica o il diabete possano alterarne l’integrità, il che potrebbe condurre a disturbi cognitivi. “I dati che abbiamo in questo momento sono molto rassicuranti, ma bisogna proseguire il follow-up” ha detto Blumenthal.

Giugliano ha detto che i pazienti dello studio FOURIER inclusi nell’EBBINGHAUS che partecipano all’estensione in aperto continueranno ad essere studiati per valutare eventuali cambiamenti cognitivi. “È importante perché non trattiamo i pazienti solo per 20 mesi” ha detto l’autore, aggiungendo che, fondi permettendo, vorrebbe vedere i pazienti studiati per almeno un decennio o anche di più.

Colesterolo e Malattia di Huntington

La malattia di Huntington è una rara malattia ereditaria degenerativa del cervello causata da una mutazione in un singolo gene (HTT), che codifica per la proteina huntingtina. Una delle disfunzioni identificate precocemente nella malattia è una ridotta produzione di colesterolo nel cervello. Recentemente, è stato dimostrato che strategie volte a fornire colesterolo al cervello di modelli murini Huntington prevengono il declino cognitivo nella fase prodromica, ma i meccanismi di tale efficacia sono ancora in gran parte inesplorati.

L’obiettivo del progetto della Dr.ssa Valenza è di comprendere i cambiamenti a livello delle sinapsi e dei circuiti neuronali associati al declino cognitivo nella fase prodromica, identificando quali sono modulati dal colesterolo per prevenire tale deficit.

Colesterolo e Morbo di Alzheimer

Uno studio condotto su 74 pazienti affetti da morbo di Alzheimer ha indagato la relazione tra comorbidità vascolare derivante da condizioni quali ipertensione e ipercolesterolemia e impatto sulle funzioni cognitive nel morbo di Alzheimer. La comorbilità vascolare causata da ipertensione arteriosa e alti livelli di colesterolo nel sangue, quindi, sembra associarsi alla riduzione di specifiche abilità cognitive nell’Alzheimer. La spiegazione verosimilmente è da ricercarsi negli effetti della comorbilità stessa sul danno cerebrovascolare incluse le alterazioni della sostanza bianca.

Variazioni dei Livelli di Colesterolo e Rischio di Demenza

Uno studio condotto su quasi 10.000 anziani ha dimostrato che le fluttuazioni di anno in anno dei livelli di colesterolo totale e colesterolo Ldl erano legate a rischi più elevati di declino cognitivo e demenza. I partecipanti con la più alta variabilità del colesterolo totale avevano un rischio maggiore del 60% di demenza incidente e un rischio maggiore del 23% di declino cognitivo senza demenza. I soggetti con le più alte fluttuazioni di C-Ldl avevano un rischio maggiore del 48% di demenza incidente e un rischio maggiore del 27% di declino cognitivo.

Una maggiore variabilità del colesterolo totale e del colesterolo Ldl è stata associata a declini più rapidi della cognizione globale, della memoria episodica, della velocità psicomotoria e di un punteggio cognitivo composito, ma non nel linguaggio o nella funzione esecutiva.

“Questi risultati suggeriscono che il colesterolo fluttuante, misurato annualmente, può essere un nuovo biomarcatore per identificare le persone a rischio di demenza, fornendo più informazioni rispetto ai livelli di colesterolo effettivi misurati in un singolo momento", hanno dichiarato gli autori.

I ricercatori hanno studiato 9.846 persone che avevano partecipato alla sperimentaziione ASPREE sull'aspirina e il suo studio di estensione negli Stati Uniti e in Australia. I partecipanti erano inizialmente anziani sani privi di demenza e grave deterioramento cognitivo. La loro età media era di 73,9 anni e il 54,9% erano donne.

Le persone che hanno iniziato o interrotto la terapia ipolipemizzante durante il periodo di misurazione sono state escluse dall'analisi. Il quartile più alto della variabilità del colesterolo totale ha avuto una variazione media totale di 42.3 mg/dL in 3 anni. Il quartile più alto di variabilità del C-Ldl corrispondeva a una variazione media totale di 37.3 mg/dL.

Tabella Riassuntiva dei Rischi Associati alla Variabilità del Colesterolo

Variabilità del Colesterolo	Rischio di Demenza Incidente	Rischio di Declino Cognitivo
Colesterolo Totale (Quartile più alto)	Aumento del 60%	Aumento del 23%
C-LDL (Quartile più alto)	Aumento del 48%	Aumento del 27%