L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia ereditaria in cui un’alterazione genetica provoca livelli estremamente elevati di colesterolo nel sangue. In particolare, ad aumentare è il colesterolo LDL (Low Density Lipoproteins, lipoproteine a bassa densità), il cosiddetto “colesterolo cattivo”. È una malattia genetica caratterizzata da un'alta quantità di colesterolo nel sangue. Essendo una mutazione genetica, nelle persone con ipercolesterolemia familiare il colesterolo è molto alto fin dall'infanzia.
Cos'è il Colesterolo e Qual è il Suo Ruolo?
Il colesterolo è un componente importante delle cellule del nostro corpo ed è il precursore di molti ormoni, vitamine e acidi biliari. Ogni singola cellula del corpo umano fa riferimento al colesterolo, perché questa sostanza simile al grasso è il componente principale delle nostre membrane cellulari, lo strato che separa ogni cellula dall'ambiente extracellulare. Il colesterolo è utilizzato anche per la sintesi di altre molecole, tre la quali ci sono gli acidi biliari (importanti per la digestione), alcuni ormoni e la Vitamina D. Che sia autoprodotto o ingerito con alimenti di origine animale, l’organismo è in grado di regolare i livelli di colesterolo secondo necessità.
Il colesterolo non è solubile in acqua (idrofobo). Tuttavia, per essere trasportabile nel flusso sanguigno, il colesterolo forma una particella di trasporto sferica con i grassi insolubili in acqua (lipidi), i trigliceridi, e le proteine. Il colesterolo HDL è una particella di trasporto ad alta densità (HDL = "high density lipoproteine"). Il compito del colesterolo HDL è quello di trasportare il colesterolo dalle cellule del corpo al fegato, dove viene scomposto. Il colesterolo LDL è una lipoproteina a bassa densità (LDL = "low density lipoproteine").
Cause dell'Ipercolesterolemia Familiare
Nella maggior parte dei casi, la patologia è dovuta a mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL, il quale, non funzionando correttamente, non riesce a 'catturare' le particelle di colesterolo LDL e a permetterne la rimozione dal sangue. In condizioni normali il recettore LDL-R funziona come un sensore che rileva la quantità di colesterolo nel sangue e ne fa produrre al fegato la giusta quantità necessaria. In questo caso la malattia è determinata da un'insufficiente attività del recettore LDL, dovuta a un'alterazione del gene che codifica per questa proteina; ne consegue che i livelli ematici di LDL aumentano in modo proporzionale alla riduzione dell'attività recettoriale, variabile dal 50 al 90-95% circa. Ad oggi, si conoscono più di 600 alterazioni nel gene delle LDL che causano l’ipercolesterolemia familiare.
Nella forma grave di ipercolesterolemia familiare entrambi i geni, omozigosi, per la proteina l'LDL-R sono alterati. È una forma molto rara (1 individuo su 750.000 o 1.000.000). Mutazioni diverse associate nello stesso paziente determinano condizioni con caratteristiche cliniche intermedie.
La FH può presentarsi in due forme: l'ipercolesterolemia familiare eterozigote, meno grave e spesso asintomatica, che si verifica quando un bambino eredita una sola copia del gene difettoso da uno dei suoi genitori, e l'ipercolesterolemia familiare omozigote, molto rara ma anche molto più grave, che insorge quando un bambino eredita il gene difettoso da entrambi i suoi genitori.
Sintomi e Diagnosi
I bambini affetti dalla forma di ipercolesterolemia familiare in eterozigosi non hanno invece alcun sintomo. La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta sulla base dell’anamnesi personale e familiare del paziente e sull'identificazione di alcuni segni clinici che, se presenti, sono indicativi della malattia: i più comuni sono dei rigonfiamenti sui tendini del tallone e delle mani (xantomi) o sulle palpebre (xantelasmi). Tipici dell'ipercolesterolemia familiare, ma rari nelle altre forme di ipercolesterolemia primitivia, sono i depositi di colesterolo (xantomi, xantelasmi), che compaiono tanto più precocemente quanto più grave è la malattia.
La conferma diagnostica si ottiene mediante test genetico volto ad individuare le mutazioni coinvolte nella patogenesi della malattia. La diagnosi può essere arricchita ricercando le mutazioni note del gene LDLR o, meno frequentemente, di altri geni (APOB, PCSK9, LDLRAP1). I valori di colesterolo nel sangue sono in genere 2-3 volte il valore normale.
Rischi e Complicazioni
L’ipercolesterolemia familiare è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare. Le placche che si formano nelle arterie coronarie conducono all’infarto in età giovane-adulta con un rischio 20 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. L’esposizione prolungata nel tempo all’ipercolesterolemia è un grave fattore di rischio: maggiore è la durata e maggiore è il rischio cardiovascolare.
Terapia e Gestione
Le persone affette da FH devono seguire una dieta a basso contenuto lipidico, associata a una terapia ipolipemizzante basata sull’uso di vari farmaci, fra cui statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari e niacina. In presenza di ipercolesterolemia familiare, anche una dieta ben impostata e ben seguita può fallire l'obiettivo di raggiungere un assetto lipidico accettabile. Nonostante ciò, è comunque importante intervenire in prima istanza sull'alimentazione, associandola eventualmente ad un regolare esercizio fisico (previo consulto medico). I medicinali più utilizzati in presenza di ipercolesterolemia familiare sono le statine (inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) ed i fibrati (più utili in presenza di trigliceridi alti).
Nelle persone con malattia omozigote è necessario ricorrere alla rimozione meccanica del colesterolo LDL dal sangue, utilizzando una metodica simile alla dialisi, chiamata aferesi lipoproteica. Negli ultimi anni si sono resi disponibili nuovi farmaci, come la lomitapide, gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (alirocumab ed evolocumab) e l’oligonucleotide antisenso mipomersen (per ora approvato solo negli Stati Uniti).
È particolarmente importante che i bambini che hanno il rischio di manifestare la patologia vengano diagnosticati e trattati precocemente. Nel caso di forme familiari le terapie si devono iniziare già dopo la pubertà. Se poi nel tempo si definisce una ipercolesterolemia familiare bisognerà comunque passare alla terapia specifica che invece nel caso di piccoli pazienti con mutazione omozigote deve essere iniziata subito. Occorre sottolineare che non esiste terapia medica senza una buona dieta.
Associazioni per Pazienti Italiani
Per i pazienti italiani con FH sono attive l'Associazione Nazionale Ipercolesterolemia Familiare (ANIF) e il Gruppo Italiano Pazienti FH (GIP-FH).
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