Colesterolo Alto: Scopri le Cause Genetiche e Come Affrontare l'Ipercolesterolemia Familiare

Il colesterolo alto è un problema per almeno 2,5 milioni di italiani. Ad aumentare il rischio di malattie come infarto e ictus è quello che nel linguaggio comune è detto colesterolo “cattivo”. Le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte al mondo e mantenere i livelli di colesterolo entro certi limiti è un’indicazione condivisa a livello globale.

Ma perché i valori del colesterolo possono aumentare? In realtà esiste una malattia ereditaria che può causare un notevole aumento della quantità di colesterolo nel sangue: si tratta dell’ipercolesterolemia familiare. Quando il colesterolo alto è causato da difetti genetici il problema con cui si ha a che fare è la cosiddetta ipercolesterolemia familiare.

Che cos'è il colesterolo e perché è importante?

Il colesterolo è un grasso prodotto dal fegato fondamentale per molte attività delle nostre cellule ed è essenziale per la nostra vita. Insieme ai trigliceridi, il colesterolo costituisce la maggior parte dei grassi contenuti nel nostro corpo: prodotto dal fegato, è presente in tutte le nostre cellule. Identificato per la prima volta a fine Settecento, serve per la sintesi di diversi ormoni e della vitamina D ed è un componente importante delle membrane cellulari e di vari tessuti.

Il colesterolo endogeno è una sostanza grassa sintetizzata dal fegato, necessaria al corretto funzionamento dell’organismo: partecipa infatti alla sintesi di alcuni ormoni e della vitamina D ed è un costituente delle membrane cellulari. Oltre alla quota endogena prodotta dall’organismo, il colesterolo può essere introdotto dall’esterno con la dieta.

Colesterolo LDL e HDL: buono e cattivo?

Il colesterolo non circola liberamente all’interno dell’organismo, ma viene trasportato nel sangue da specifiche proteine, dette appunto “lipoproteine” (letteralmente “proteine che trasportano grassi”). Esistono due tipi fondamentali di lipoproteine che trasportano il colesterolo: quelle a bassa densità (Low Density Lipoprotein, LDL), che distribuiscono il colesterolo a tutti gli organi, e quelle ad alta densità (High Density Lipoprotein, HDL), che rimuovono il colesterolo in eccesso e lo portano al fegato dove viene eliminato.

Livelli di colesterolo LDL troppo elevati sono da tempo riconosciuti come un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari: poiché tende lentamente a depositarsi sulla parete interna delle arterie, può favorire lo sviluppo dell’aterosclerosi e per questo è definito anche “colesterolo cattivo”. HDL è quello buono, LDL è quello cattivo: ma che cosa significa?

Ipercolesterolemia Familiare: una malattia genetica

In chi soffre di questa patologia prevale l’ipercolesterolemia endogena, derivata dalla presenza di una mutazione genetica che può indurre una maggiore produzione o una mancata degradazione del colesterolo che si accumula così nel sangue. Essendo una mutazione genetica, nelle persone con ipercolesterolemia familiare il colesterolo è molto alto fin dall'infanzia. L’ipercolesterolemia familiare è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare.

In casi più rari l’eccesso di colesterolo può dipendere non dagli stili di vita, ma da un difetto genetico che riduce la capacità del fegato di captarlo ed eliminarlo: si parla in questo caso di ipercolesterolemia familiare. È una malattia genetica caratterizzata da un'alta quantità di colesterolo nel sangue. Contrariamente a quanto comunemente si pensa, il colesterolo che circola nel sangue non deriva tutto dall'alimentazione. In condizioni normali il recettore LDL-R funziona come un sensore che rileva la quantità di colesterolo nel sangue e ne fa produrre al fegato la giusta quantità necessaria.

Geneticamente si può ereditare da uno o da entrambi i genitori. A soffrire di ipercolesterolemia ereditaria sarebbero secondo le ultime stime tra i 200 e i 250mila italiani, ovvero una persona su 200. Un numero, a detta degli esperti, però sottostimato.

Forme di Ipercolesterolemia Familiare

Ne esistono due forme. Quella più diffusa è la forma eterozigote, nella quale un individuo possiede una sola copia alterata di uno dei geni coinvolti nella malattia. Nella forma omozigote, più rara ma anche più grave, l’individuo possiede due copie alterate di uno stesso gene oppure una copia alterata per ciascuno di due diversi geni coinvolti. Nella forma grave di ipercolesterolemia familiare entrambi i geni, omozigosi, per la proteina l'LDL-R sono alterati.

La FH può presentarsi in due forme: l'ipercolesterolemia familiare eterozigote, meno grave e spesso asintomatica, che si verifica quando un bambino eredita una sola copia del gene difettoso da uno dei suoi genitori, e l'ipercolesterolemia familiare omozigote, molto rara ma anche molto più grave, che insorge quando un bambino eredita il gene difettoso da entrambi i suoi genitori. È una forma molto rara (1 individuo su 750.000 o 1.000.000). Mutazioni diverse associate nello stesso paziente determinano condizioni con caratteristiche cliniche intermedie. I bambini affetti dalla forma di ipercolesterolemia familiare in eterozigosi non hanno invece alcun sintomo.

Nella forma omozigote, i livelli di LDL possono superare anche di tre volte i valori normali. Questo si traduce in una drammatica anticipazione di tutte le problematiche cardiovascolari associate: in assenza di terapia il rischio di infarto è alto già intorno ai 15-20 anni e l’aspettativa di vita difficilmente supera i 30. Inoltre, si stima che fino a un terzo dei casi di infarto prima dei 40 anni siano dovuti proprio a questa malattia non diagnosticata o curata in modo inappropriato.

Diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta sulla base dell’anamnesi personale e familiare del paziente e sull'identificazione di alcuni segni clinici che, se presenti, sono indicativi della malattia: i più comuni sono dei rigonfiamenti sui tendini del tallone e delle mani (xantomi) o sulle palpebre (xantelasmi). Tipici dell'ipercolesterolemia familiare, ma rari nelle altre forme di ipercolesterolemia primitivia, sono i depositi di colesterolo (xantomi, xantelasmi), che compaiono tanto più precocemente quanto più grave è la malattia.

La diagnosi può essere arricchita ricercando le mutazioni note del gene LDLR o, meno frequentemente, di altri geni (APOB, PCSK9, LDLRAP1). La conferma diagnostica si ottiene mediante test genetico volto ad individuare le mutazioni coinvolte nella patogenesi della malattia.

Trattamento dell'Ipercolesterolemia Familiare

Nel caso di forme familiari le terapie si devono iniziare già dopo la pubertà. Se poi nel tempo si definisce una ipercolesterolemia familiare bisognerà comunque passare alla terapia specifica che invece nel caso di piccoli pazienti con mutazione omozigote deve essere iniziata subito.

Il primo fattore su cui agire per abbassare i livelli di colesterolo è l’alimentazione. La prima raccomandazione è quella di limitare il consumo di grassi in generale. In particolare, di sostituire i grassi saturi (contenuti per esempio in carni rosse, formaggi, insaccati, burro) con quelli polinsaturi (come quelli contenuti nel pesce e negli oli vegetali non tropicali) e monoinsaturi (componenti principali dell’olio d’oliva).

Uno stile di vita attento risulta assolutamente imprescindibile, anche perché se è vero che non incide in modo sufficiente sui valori di LDL, rimane il punto fermo della prevenzione di altri fattori di rischio modificabili, come diabete e pressione alta. In presenza di ipercolesterolemia familiare, anche una dieta ben impostata e ben seguita può fallire l'obiettivo di raggiungere un assetto lipidico accettabile. Nonostante ciò, è comunque importante intervenire in prima istanza sull'alimentazione, associandola eventualmente ad un regolare esercizio fisico (previo consulto medico).

Quando invece modificare gli stili di vita non basta, si può intervenire farmacologicamente. Tra i farmaci più ampiamente utilizzati per controllare i livelli di colesterolo ci sono le statine. I medicinali più utilizzati in presenza di ipercolesterolemia familiare sono le statine (inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) ed i fibrati (più utili in presenza di trigliceridi alti).

Nell’ipercolesterolemia familiare, le statine sono efficaci nei casi di gravità intermedia, quando la mutazione è soltanto su uno dei geni ereditati (eterozigosi), anche in combinazione con altri farmaci che aumentano l’espressione del recettore per LDL (ezetimibe o PCSK9 inibitori). Più difficile è invece abbassare i livelli di colesterolo nei casi di omozigosi, in cui talvolta bisogna addirittura ricorrere all’aferesi, un processo di “pulizia” simile alla dialisi.

Negli ultimi anni la ricerca ha portato allo sviluppo di farmaci specifici anche per queste forme gravi, come il lomitapide. Per quanto l’approccio farmacologico sia ampiamente consolidato, scienziati di tutto il mondo sono al lavoro per individuare nuove strategie per tenerlo sotto controllo. Tra i geni più studiati in questo senso c’è PCSK9, responsabile di alcune forme di ipercolesterolemia familiare. Al momento sono in corso vari studi clinici per testare alcune terapie innovative che puntano a inattivare questo gene in persone con ipercolesterolemia familiare.

Le persone affette da FH devono seguire una dieta a basso contenuto lipidico, associata a una terapia ipolipemizzante basata sull’uso di vari farmaci, fra cui statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari e niacina. Nelle persone con malattia omozigote è necessario ricorrere alla rimozione meccanica del colesterolo LDL dal sangue, utilizzando una metodica simile alla dialisi, chiamata aferesi lipoproteica. Negli ultimi anni si sono resi disponibili nuovi farmaci, come la lomitapide, gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (alirocumab ed evolocumab) e l’oligonucleotide antisenso mipomersen (per ora approvato solo negli Stati Uniti).