Scopri Tutto Sulla Fisiologia della Bilirubina: Guida Completa e Approfondita

La bilirubina è un pigmento giallo-arancione che si forma come prodotto di degradazione dell’emoglobina tramite un processo chiamato emolisi. Scopriamo di più in questo articolo!

Classificazione e Metabolismo della Bilirubina

La bilirubina subisce un processo che la porterà a passare da una forma indiretta ad una forma diretta, fino all’espulsione dal corpo. I diversi momenti in cui sono presenti nel ciclo di smaltimento dell’emoglobina e delle altre proteine minoritarie consentono di correlare le alterazioni della concentrazione della bilirubina indiretta e della bilirubina diretta a problematiche di salute differenti.

Formazione della forma indiretta o non coniugata della bilirubina

È la forma che si trova nel sangue prima di essere processata dal fegato. Il processo di formazione è il seguente:

Quando i globuli rossi vecchi o danneggiati vengono eliminati dal corpo, l’emoglobina all’interno di essi viene decomposta.
Durante questo processo di degradazione, l’emoglobina rilascia bilirubina non coniugata nel flusso sanguigno.
Questa è insolubile in acqua e si lega all’albumina, una proteina presente nel sangue, per essere trasportata fino al fegato.
La bilirubina indiretta non è direttamente escreta dal corpo, ma rappresenta la frazione iniziale del processo di eliminazione.

La bilirubina in forma diretta o coniugata

È la forma processata dal fegato. Ecco come accade:

La bilirubina indiretta, arrivata al fegato, subisce una serie di reazioni biochimiche.
Viene infatti coniugata con una molecola di acido glucuronico attraverso un processo noto come coniugazione.
Questo processo la rende insolubile nei grassi e la trasforma in una forma idrosolubile.
A questo punto è pronta per essere escreta nel tratto gastrointestinale attraverso la bile.

Processo di eliminazione della bilirubina

Una volta nel tratto gastrointestinale la bilirubina diventa:

Urobilinogeno, una sostanza che può essere escreta nelle urine o riciclata nel fegato per essere nuovamente eliminata attraverso la bile.
Stercobilinogeno e successivamente in stercobilina, che conferisce alle feci il tipico colore marrone scuro.
Una piccola quantità non viene eliminata dal tratto gastrointestinale ma espulsa attraverso la pelle, che assume un tono giallastro.

Si tratta di processi importanti la cui alterazione può comportare diversi problemi di salute.

Come anticipato, la maggior parte della bilirubina circolante viene prodotta durante il catabolismo dell'emoglobina, che a sua volta deriva dalla distruzione dei globuli rossi invecchiati o danneggiati. Soltanto il 10-20% della quota circolante (livelli normali di bilirubina nel siero: 0.3 - 1 mg/dl) deriva dal catabolismo di altre emoproteine (mioglobina, citocromi, perossidasi, catalasi) e degli eritroblasti anomali (precursori dei globuli rossi prodotti nel midollo osseo).

La bilirubina prodotta da questi processi catabolici è nota come bilirubina libera, bilirubina non coniugata o bilirubina indiretta. In virtù della sua liposolubilità, nel torrente circolatorio la bilirubina indiretta viene trasportata dall'albumina, a cui si lega con un legame "debole". Il metabolismo della bilirubina indiretta ha sede a livello epatico.

Tramite il flusso biliare, la bilirubina diretta viene riversata nell'intestino e precisamente nel duodeno, dove sbocca attraverso il coledoco. e del colon in “Urobilinogeno”. L'urobilinogeno viene massimamente escreto con le feci, sotto forma di pigmenti colorati (stercobilina). Un 20% viene invece riassorbito dal sangue e veicolato al fegato, dove nuovamente viene escreto con la bile.

La bilirubina non coniugata, non essendo idrosolubile, non può essere filtrata dal rene, quindi non si ritrova nelle urine. Al contrario, la bilirubina coniugata o diretta non ha bisogno di legarsi all'albumina, ed essendo idrosolubile passa il filtro glomerulare; pertanto, si può ritrovare nelle urine. Anche la quota di urobilinogeno sfuggita al filtro epatico è presente nell'urina, come tale o sotto forma di urobilina.

Come si misura la bilirubina?

Viene misurata tramite un esame del sangue noto come bilirubinemia, in cui vengono valutati i livelli di bilirubina: diretta, indiretta, totale. Viene eseguito tramite prelievo di sangue da una vena del braccio, che deve essere eseguito preferibilmente al mattino, a digiuno da almeno 6-8 ore. Tale pigmento può essere dosato tramite un prelievo di sangue da una vena del braccio.

Inoltre l‘esame delle urine può essere utilizzato per verificare i livelli di urobilinogeno, oltre che l’eventuale presenza del pigmento nelle urine.

Valori della bilirubina

I valori normali possono variare leggermente a seconda del laboratorio e del metodo di analisi utilizzato, ma generalmente sono:

Valori totali (somma della bilirubina diretta e indiretta): tra 0,3 e 1,2 milligrammi per decilitro nei neonati e nei bambini, e tra 0,2 e 1,0 mg/dL negli adulti.
Diretta: inferiori a 0,3 mg/dL.
Indiretta: tra 0,2 e 0,8 mg/dL.
La bilirubina nelle urine è di norma assente o presente in piccole tracce.

Si tratta però di un riferimento di massima, che può variare in circostanze particolari.

Valutazione dei risultati

Per analizzare i risultati nel modo più adeguato si richiede una valutazione complessiva che tenga conto:

dei valori specifici di bilirubina,
dei sintomi clinici,
della storia medica del paziente,
di altri eventuali esami diagnostici.

È importante evitare di interpretare i risultati degli esami del sangue come una diagnosi: perché tali esiti possano essere significativi dal punto di vista medico, devono essere analizzati nel contesto di tutto il quadro clinico del paziente e di tutte le altre indagini eseguite.

Una valutazione adeguata deve inoltre prendere in considerazione il rapporto tra bilirubina diretta e indiretta.

Livelli bassi di bilirubina

Sono meno comuni rispetto ai livelli elevati, poiché la bilirubina viene normalmente processata e eliminata dal corpo. Generalmente quindi non hanno nessun significato anomalo e non necessitano di ulteriori approfondimenti.

Livelli alti di bilirubina

Nota come iperbilirubinemia, può causare ittero, una condizione in cui la pelle e le mucose assumono una colorazione giallastra. Pelle e sclere assumono in tal modo una colorazione giallastra (pelle gialla, occhi gialli). L’ittero è lieve e non sempre apprezzabile, mentre i sintomi talora presenti sono stanchezza, debolezza generale, lievi dolori addominali.

Inoltre possono verificarsi altri sintomi come:

prurito,
nausea,
vomito,
stanchezza,
febbre.

In base al tipo di bilirubina che risulta in eccesso può essere classificata in:

iperbilirubinemia coniugata: quando il valore elevato è quello riferito alla diretta.
non coniugata: il valore elevato è quello dell’indiretta.

Livelli alti di bilirubina diretta

Possono essere indicativi di una disfunzione epatica o una ostruzione delle vie biliari.Tra le cause troviamo:

Ittero ostruttivo: è una condizione in cui le vie biliari che trasportano la bile dal fegato all’intestino sono bloccate o ostruite. Ciò impedisce alla bilirubina coniugata di essere escreta normalmente, portando ad un accumulo nel sangue. Le possibili cause di ittero ostruttivo includono calcoli biliari, tumori delle vie biliari o del pancreas e stenosi delle vie biliari.
Epatossicità: danni al fegato a seguito di malattie epatiche, come l’epatite, l’insufficienza epatica o la cirrosi, possono compromettere la capacità del fegato di coniugarla ed espellerla, causando iperbilirubinemia diretta.
Sindromi di Gilbert e Crigler-Najjar: queste sono condizioni ereditarie rare che possono influenzare il metabolismo della bilirubina. Nella sindrome di Gilbert può essere lievemente elevata, ma generalmente rimane all’interno dei limiti di riferimento normali. Nella sindrome di Crigler-Najjar può essere notevolmente alta. Ad esempio, la sindrome di Gilbert è una condizione comune che causa un difetto nell’attività degli enzimi coinvolti nel processo di coniugazione, portando a livelli elevati. Si manifesta generalmente dopo la pubertà ed è più frequente negli uomini rispetto alle donne. Non altera l’aspettativa di vita e nella quasi totalità dei casi non produce manifestazioni patologiche. In condizioni normali, i livelli di bilirubina indiretta sono solo lievemente superiori alla norma; ma quando subentrano fattori che, di per sé anche nelle persone sane, possono determinare modesti aumenti della bilirubinemia, nei soggetti con sindrome di Gilbert i rialzi sono abnormi.
Farmaci e sostanze tossiche: l’assunzione di determinati farmaci, come alcuni antibiotici, antiepilettici o chemioterapici, può influire sul suo metabolismo e causare iperbilirubinemia diretta.
Emorragia interna: ad esempio nell’apparato digerente o nelle vie urinarie, può comportare un aumento dei livelli a causa della liberazione di emoglobina dai globuli rossi danneggiati.

Livelli di bilirubina alti nei neonati

L’ittero neonatale è una condizione comune che si manifesta con la colorazione giallastra della pelle e degli occhi, causata dall’accumulo del pigmento nel corpo per l’incapacità di smaltimento a livello epatico. Nella maggior parte dei bambini appena nati compare una forma di ittero fisiologico, dovuta al fatto che nel loro fegato il sistema di degradazione dell'emoglobina non è ancora maturo. In generale, nel neonato l’ittero può essere causato dall’immaturità del fegato ma anche dalla malattia emolitica del neonato (dovuta all’incompatibilità del suo gruppo Rh con quello della mamma). In entrambi i casi, ad essere alta è la bilirubina non coniugata (indiretta), ed è fondamentale monitorare l’andamento della sua concentrazione. L’eventuale protrarsi della iperbilirubinemia nel neonato, infatti, può portare a gravi ripercussioni sul sistema nervoso centrale, responsabili di condizioni quali ritardo mentale, perdita dell’udito, problemi nei movimenti dell’occhio. Nei casi gravi, l’ittero prolungato può portare a morte.

Esistono due tipologie di ittero neonatale:

Ittero fisiologico: è il tipo più comune e si verifica a causa della normale transizione del sistema di eliminazione della bilirubina nei neonati. Di solito appare dopo il secondo giorno di vita e raggiunge il picco intorno al terzo-quarto giorno. Generalmente i livelli si normalizzano entro una o due settimane senza causare problemi significativi.
Ittero patologico: è meno comune, ma può essere più grave. Può essere causato da diversi fattori, tra cui un’eccessiva produzione di bilirubina, una diminuita capacità del fegato di coniugarla o un rallentamento del flusso della bile. L’ittero patologico richiede una valutazione e un trattamento adeguati per prevenire eventuali complicanze. L’ittero post partum può anche essere causato da patologie congenite delle vie biliari che impediscono il normale deflusso della bile (atresia delle vie biliari) o da epatite: in questi casi, è la bilirubina diretta ad essere aumentata.

L’iperbilirubinemia nel neonato può richiedere un monitoraggio regolare e in alcuni casi può essere necessario un trattamento come la fototerapia.

Bilirubinuria: presenza di bilirubina nelle urine

In generale la bilirubina non è presente nelle urine. La bilirubinuria è la quantità di sostanza presente nelle urine. Fisiologicamente la bilirubina non deve essere presente nelle urine oppure può essere presente, ma in quantità molto basse. La sua presenza è di norma sinonimo di una patologia a carico del fegato, come ittero, cirrosi, epatite o tumore del pancreas.

Come abbassare i livelli di bilirubina?

I livelli di bilirubina nel sangue si riducono trattando la causa sottostante (tumore del fegato, tumore del pancreas, epatite, cirrosi epatica, anemia emolitica, anemia falciforme, …). In generale, si possono mettere in atto strategie palliative per accelerare la sua eliminazione, una volta che è stata istituita la terapia, laddove è possibile farlo. In questi casi, viene consigliata una alimentazione ricca di antiossidanti, in particolare frutta e verdura, e apportatrice di proteine magre. Va da sé che per non appesantire il fegato si devono scegliere pietanze semplici e poco condite: carni magre (pollo, tacchino, coniglio), pesci magri (merluzzo, sogliola). Un filo di olio d’oliva extra vergine o olio di semi di lino, dalle spiccate proprietà antinfiammatorie e antiossidanti. Con la bilirubina alta i cibi da evitare sono le fonti di grassi animali come carne di maiale, interiora, burro, formaggi, ridurre l’uso di sale, zucchero, salse e cibi industriali, dato l’alto contenuto di grassi idrogenati.

Non esiste una vera e proprio cura per abbassare la bilirubina, ma è possibile aiutare il fegato e la colecisti a funzionare meglio, attraverso rimedi colinergici, coleretici, ed epatoprotettori.

La scelta del farmaco da utilizzare varia in base alla condizione:

Ittero neonatale: può essere prescritto il fenobarbital per stimolare l’escrezione della bilirubina dal fegato e ridurne i livelli nel sangue.
Malattie epatiche o delle vie biliari: in questi casi possono essere somministrati gli acidi biliari o l’ursodiol per aumentare la secrezione biliare e ridurre l’accumulo di bilirubina nel sangue.
Farmaci: per alleviare i sintomi se ci sono disturbi legati alla pelle, come prurito o irritazione. Nel caso in cui l’iperbilirubinemia dipenda da farmaci il medico può consigliare di sospendere o modificare il dosaggio.

Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico dell’iperbilirubinemia dipende dalla causa sottostante.Tra i possibili trattamenti:

Rimozione dei calcoli biliari o ripristino del flusso della bile, in caso di ostruzione delle vie biliari;
Trapianto di fegato: si ricorre a questa soluzione per trattare malattie epatiche avanzate, come la cirrosi o i tumori, che possono causare un aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Fototerapia

Un trattamento non invasivo che può essere utilizzato soprattutto nei casi di ittero neonatale.

Si tratta di una luce speciale che converte la bilirubina indiretta, la forma che può causare ittero, in quella coniugata e solubile in acqua, che può essere facilmente eliminata dal corpo attraverso le feci e le urine.

Questa terapia può essere eseguita utilizzando una varietà di apparecchiature, come lampade a incandescenza, lampade fluorescenti o LED. Il neonato viene esposto alla luce per alcune ore al giorno, generalmente posizionato sotto una coperta o un cuscino fototerapico.

Di solito non causa dolore o effetti collaterali significativi, anche se possono verificarsi reazioni cutanee o un aumento della temperatura corporea.

A chi rivolgersi in caso di bilirubina alta?

Lo specialista di riferimento è, di solito, l’epatologo e occasionalmente il gastroenterologo.

Tabella dei Valori Normali della Bilirubina

Tipo di Bilirubina	Valore Normale
Totale (Adulti)	0,2 - 1,0 mg/dL
Totale (Neonati)	0,3 - 1,2 mg/dL
Diretta	Inferiore a 0,3 mg/dL
Indiretta	0,2 - 0,8 mg/dL