Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) è un tumore neuroendocrino che origina dalle cellule C, o cellule parafollicolari, della tiroide derivanti dalla cresta neurale. Queste cellule costituiscono un vero e proprio sistema neuroendocrino all’interno di un organo endocrino quale è la tiroide e sono deputate alla secrezione di un ormone, denominato calcitonina (CT). La calcitonina (CT) è un ormone polipeptidico che subisce rialzi in presenza di patologia tiroidea ma può salire di livello anche in seguito alla presenza di altre condizioni. È un tumore che si origina dalle cellule della tiroide che producono calcitonina, un ormone coinvolto nel mantenimento delle concentrazioni di calcio nel sangue entro i valori fisiologici.
Incidenza e Tipologie di Carcinoma Midollare della Tiroide
Il CMT rappresenta il 5-10% di tutti i tumori tiroidei. Il CMT si presenta nel 75% dei casi in forma sporadica e nel 25% dei casi in forma familiare. Nel 25% dei casi il carcinoma midollare tiroideo è di forma familiare, e si trasmette in forma dominante.
Nelle forme familiari, il CMT può costituire l’unica manifestazione clinica o essere associato ad altre patologie, configurando il quadro della Neoplasia Endocrina Multipla (MEN) di tipo 2A (CMT+ iperparatiroidismo primitivo + feocromocitoma + lichen cutaneo amiloidosico) o di tipo 2B (CMT + feocromocitoma + habitus marfanoide + neuromi mucosi multipli + ganglioneuromatosi tratto intestinale).
Dal punto di vista clinico non vi sono differenze significative per quello che riguarda il CMT familiare o sporadico, anche se il CMT che si manifesta all’interno delle MEN è particolarmente aggressivo.
Il CMT familiare ha ereditarietà di tipo autosomico dominante ed è dovuto a mutazioni germinali, quindi rilevabili nel sangue periferico, del proto-oncogene RET. L’analisi genetica dei soggetti affetti è di fondamentale importanza perché permette di individuare i familiari asintomatici portatori della mutazione, portando a una terapia precoce con impatto positivo sull’outcome di malattia. Dall’altra parte permette di escludere la presenza di mutazione tranquillizzando così i familiari non portatori.
Le forme sporadiche di CMT non presentano mutazioni germinali, ma possono avere comunque mutazioni di RET a livello somatico, cioè nel tessuto tumorale. I casi di CMT sporadico con mutazione di RET, circa il 50%, hanno un andamento clinico più sfavorevole.
Diagnosi del Carcinoma Midollare della Tiroide
Il segno più comune del CMT è un nodulo all’interno della ghiandola tiroidea che, se di dimensioni rilevanti, potrebbe essere individuato al tatto del collo in corrispondenza dell’organo. Il carcinoma tiroideo è una massa neoplastica che si forma a causa della trasformazione e della proliferazione incontrollata delle cellule della tiroide. In rari casi, generalmente i più aggressivi, il cancro può manifestarsi già all’esordio come una massa estesa nel collo, in corrispondenza della tiroide e dei linfonodi latero-cervicali, che cresce rapidamente.
Il CMT, come la maggior parte dei tumori tiroidei, ha manifestazioni cliniche solo quando è in fase molto avanzata e metastatica. In tali casi si potranno avere diarrea e flushing (arrossamento) al volto. In generale si presenta come un nodulo tiroideo ed è evidenziabile ecograficamente. Tuttavia, a differenza di altri tumori tiroidei, non presenta caratteristiche ecografiche tipiche che permettano di porre un sospetto di neoplasia. Purtroppo anche la diagnosi citologica su agoaspirato non sempre è dirimente viste le peculiari caratteristiche di questo tumore, che ha una aggressività intermedia, ma può avere prognosi infausta se non diagnosticato precocemente.
Fortunatamente la diagnosi precoce è possibile grazie alla analisi genetica di RET nei CMT familiari e grazie al dosaggio della calcitonina nei pazienti con noduli tiroidei. La CT è infatti un marcatore molto sensibile di CMT e, se prescritta in maniera routinaria, in tutti i pazienti con un gozzo uni- o multinodulare consente di fare una diagnosi precoce di CMT.
Al fine di accertare la presenza di un CMT, oltre al rilievo di un aumento della calcitonina sierica, in assenza di condizioni interferenti, occorre eseguire un agoaspirato ecoassistito del nodulo tiroideo sospetto con eventuale dosaggio della calcitonina sul liquido di lavaggio della punta dell’ago. In caso di diagnosi accertata di carcinoma midollare della tiroide è necessario effettuare uno studio ecografico accurato dei linfonodi del collo per una più corretta programmazione chirurgica.
In alcuni casi è necessario valutare non solo il singolo prelievo di CT, ma verificare i suoi valori dopo test di stimolo con calcio gluconato. Sono stati determinati valori di cut-off di CT basale e stimolata sopra i quali la diagnosi di CMT è estremamente probabile, pur in assenza di evidenze ecografiche, citologiche o cliniche. La calcitonina viene anche valutata periodicamente per seguire i pazienti nel follow up.
In caso di linfonodi sospetti sarà programmato un agoaspirato ecoassistito linfonodale con dosaggio della calcitonina su liquido di lavaggio della punta dell’ago. Inoltre, saranno effettuati una stadiazione strumentale completa della malattia e il dosaggio delle metanefrine urinarie per escludere la presenza di una neoplasia surrenalica associata (feocromocitoma). Il successivo iter terapeutico deve essere condiviso da un gruppo multidisciplinare di specialisti/e, Disease Management Team dei Tumori della Tiroide (DMT). Una volta confermata istologicamente la diagnosi di CMT sarà proposta l’analisi genetica. Mediante un prelievo ematico sarà possibile identificare mutazioni del proto-oncogene RET (10q11.2).
Nuovi marcatori diagnostici: la Pro-calcitonina
La pro-calcitonina (pro-CT) è stata citata in svariate pubblicazioni come possibile soluzione al problema della diagnosi di MTC. “Essa non è altro che un precursore della CT, prodotto attraverso un processo fisiologicamente differente, ma riscontrabile nel circolo sanguigno. Inoltre, l’anticorpo impiegato nell’analisi immunoenzimatica per dosare la pro-CT nel sangue è lo stesso in tutti i laboratori e ciò non pone probelmi di comparazione tra i diversi metodi.
Trattamento del Carcinoma Midollare della Tiroide
La terapia del CMT si basa fondamentalmente sull’intervento di tiroidectomia totale spesso accompagnato da linfoadenectomia. Le possibili terapie vengono decise in base alla tipologia e allo stadio di diffusione del tumore. In generale il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla chirurgia, e in particolare dall’asportazione della tiroide.
Può essere consigliata anche la rimozione chirurgica della ghiandola in via preventiva, nel caso in cui il paziente abbia un elevato rischio di sviluppare il carcinoma per via di fattori genetici o familiari. Se il tumore è particolarmente aggressivo o è stato individuato già in fase avanzata, possono essere prescritti anche alcuni cicli di chemioterapia e radioterapia.
Esami di approfondimento
Esami di secondo livello (come la TC, la RM o la PET) sono raramente necessari nel caso dei tumori della tiroide, perché l’ecografia del collo è l’esame più sensibile e specifico per la patologia tiroidea. Solo nel caso di patologie avanzate o quando la tiroide “scende” verso il mediastino o ancora quando vi è l’evidenza di un numero elevato di metastasi linfonodali, l’ecografia non sempre fornisce informazioni complete ed esaustive. In questi casi può rendersi necessaria l’esecuzione di una TC o una RM come integrazione diagnostica.
Tabella riassuntiva dei marcatori diagnostici
| Marcatore | Valore di Cut-off | Sensibilità | Specificità |
|---|---|---|---|
| Calcitonina basale (bCt) | > 9.6 pg/ml | 100% | 48.1% |
| Calcitonina stimolata (sCt) | > 206 pg/ml | 84.6% | 86.8% |
| Calcitonina su agoaspirato (Ct-FNAB) | > 10.6 pg/ml | 100% | 77.8% |
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