Scopri Come la Calcitonina Rivela il Carcinoma Midollare della Tiroide: La Verità Svelata!

Un ritardo nella diagnosi di un tumore come il carcinoma midollare della tiroide (CMT) può avere conseguenze importanti e anche drammatiche. Ne sa qualcosa la donna livornese che, dalle pagine del quotidiano Il Corriere della Sera, racconta la storia di una logorante attesa, durata quattro anni, prima di sentirsi confermare l’infausta diagnosi. Quattro anni durante i quali il nodulo che aveva percepito a livello della tiroide è cresciuto ed è stato poi trattato con innumerevoli interventi chirurgici e terapie.

Caratteristiche del Carcinoma Midollare della Tiroide

Il carcinoma midollare della tiroide, infatti, è un carcinoma neuroendocrino che origina dalle cellule C parafollicolari e che rappresenta approssimativamente il 5% di tutti i tumori tiroidei, anche se il dato potrebbe essere sottostimato proprio a causa della difficoltà di individuare precocemente la malattia. A fronte di questa relativa rarità, tuttavia, il carcinoma midollare è responsabile di circa il 10% di tutti i decessi riconducibili a tumori tiroidei.

Importanza della Diagnosi Precoce

“Quando viene diagnosticato con ritardo, il carcinoma midollare della tiroide è già un tumore aggressivo”, spiega il dott. Trimboli. Mentre il CMT si presenta con quadri ecografici che non sono gli stessi delle altre neoplasie tiroidee. “Il quadro ecografico del carcinoma midollare della tiroide non è lo stesso di quello del papillare, a cui è riferita la gran parte della letteratura scientifica tiroidea. Per tale ragione, l’accuratezza dell’ecografia in questo ambito è da considerarsi nettamente inferiore a quella attesa.

Calcitonina come Marcatore Tumorale

“La differenza rispetto agli altri tumori della tiroide è che il carcinoma midollare è composto da cellule che non sono proprie della tiroide”, prosegue Trimboli. “Le cellule C, infatti, non partecipano alla funzionalità della ghiandola ma producono un ormone, la calcitonina, che svolge altre azioni. Per questo motivo, la calcitonina è considerata una vero e proprio marcatore ematico del carcinoma midollare: valori elevati di questo ormone nel sangue identificano, infatti, la presenza del tumore”.

Questo aspetto rende prudenziale la presa di posizione dell’ATA, che, non essendo né favorevole né contraria al dosaggio della calcitonina nei soggetti con noduli tiroidei, obbliga i ricercatori ad elaborare percorsi personalizzati per individuare il CMT in maniera precoce.

Nuove Strategie Diagnostiche: Calcitonina e Agoaspirato

“Sulla base delle esperienze di uno studio giapponese e di uno studio dell’Università di Cagliari, dove veniva suggerito il dosaggio della calcitonina nel materiale aspirato con ago da un nodulo, ci siamo orientati su un sistema che riunisca i pregi dell’agoaspirato e della calcitonina ematica”, spiega Trimboli. “Quando rileviamo valori di calcitonina ematica borderline (n.d.r. un po’ più alti rispetto alla norma ma non chiaramente diagnostici) e abbiamo il sospetto di trovarci di fronte a un carcinoma midollare della tiroide, eseguiamo l’agoaspirato e, dopo aver preparato i vetrini per l’esame citologico, sciacquiamo l’ago utilizzato in una provetta contenente 1 mL di soluzione fisiologica e inviamo il tutto al laboratorio, che eseguirà un dosaggio di calcitonina: in caso di presenza di calcitonina siamo quasi certi che si tratti di un carcinoma midollare”.

Il vantaggio di questa procedura è che può essere eseguita in tutti i centri del mondo senza costi eccessivi, perché si tratta di un semplice dosaggio di calcitonina effettuato su una matrice diversa da quella ematica. Il test, soprattutto, offre un livello di certezza diagnostica praticamente assoluto, perché il riscontro di calcitonina è di per sé indice della presenza di questo peculiare tipo tumorale.

“È il trait d’union tra l’analisi citologica e quella prodotta in medicina di laboratorio”, continua Trimboli, che spiega l'ottimale svolgimento della procedura. “Per identificare il carcinoma midollare della tiroide occorre innanzitutto dosare la calcitonina ematica in tutti i pazienti sottoposti a biopsia tiroidea.

Il Ruolo della Pro-Calcitonina

A supporto di una diagnosi precoce del carcinoma midollare tiroideo c’è l’ancor più recente ipotesi di lavoro che considera il ruolo della pro-calcitonina, un precursore della calcitonina. Un'ipotesi che ha trovato ampio spazio in Medicina interna nell’inquadramento e monitoraggio della febbre di origine batterica e che, come specificato in uno studio apparso sulla rivista Endocrine-Related Cancer, è ben gestibile in fase pre-analitica e prevede un’assoluta omogeneità nel metodo di dosaggio, consentendo un processo di standardizzazione tale da farne un marcatore appetibile.

Predisposizione Genetica

Infine, non bisogna dimenticare che in un caso su quattro il carcinoma midollare della tiroide si associa ad una predisposizione genetica scatenata da mutazioni a carico del proto-oncogene RET.

Cos'è il Tumore della Tiroide?

Il tumore della tiroide ha origine dalla trasformazione delle cellule di una ghiandola, la tiroide, posta nel collo appena sotto la cartilagine tiroidea (il cosiddetto pomo d’Adamo). La tiroide ha la forma di una farfalla con le due ali ai lati della laringe. Le due ali costituiscono i lobi della tiroide, mentre la parte centrale che le congiunge è detta istmo.

La tiroide è una ghiandola endocrina: produce gli ormoni tiroidei che rilascia nel circolo sanguigno. Gli ormoni tiroidei regolano, tra le altre cose, il battito cardiaco, la temperatura corporea e soprattutto il metabolismo, ovvero la modalità con cui l’organismo utilizza e consuma le sostanze nutritive. Nei bambini intervengono anche nello sviluppo fisico e psichico, e la loro carenza determina gravi deficit sia di statura, sia cognitivi.

La tiroide produce gli ormoni solo se stimolata a sua volta da un altro ormone, il TSH (o ormone tireostimolante) che viene prodotto e rilasciato dall’ipofisi, una ghiandola posta nelle parti più profonde del cervello. La struttura degli ormoni tiroidei è caratterizzata dalla presenza di alcuni atomi di iodio, che è quindi un elemento fondamentale per la loro attività. La tiroide può funzionare più del normale (ipertiroidismo, con aumento degli ormoni) o meno del normale (ipotiroidismo, con bassi livelli di ormoni) e in entrambi i casi si possono avere disturbi importanti.

Diffusione e Fattori di Rischio

Il cancro della tiroide è abbastanza diffuso: rappresenta il 3-4 per cento di tutti i tumori umani. Colpisce soprattutto le donne tra i 40 e i 60 anni ed è uno dei tumori più frequenti nelle donne in questa fascia d’età. L’incidenza è di circa 5 casi ogni 100.000 abitanti per gli uomini e circa 15-18 nuovi casi ogni 100.000 abitanti per le donne.

Il numero di casi di tumore della tiroide è molto aumentato negli ultimi decenni. Come confermato dal rapporto “I numeri del cancro 2023”, dell’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM) e dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM), è probabile che a tale aumento dei casi contribuiscano i controlli ecografici che in precedenza non si facevano e che hanno portato a diagnosticare tumori indolenti che prima non erano scoperti.

Fattori di Rischio Accertati

Sesso: Le donne sono più colpite degli uomini nella proporzione di 4 a 1.
Carenza di Iodio: La carenza di iodio causa il gozzo, un aumento di volume della tiroide, spesso caratterizzato da numerosi noduli benigni della ghiandola. Il gozzo può predisporre alla trasformazione maligna delle cellule.
Esposizione a Radiazioni Ionizzanti: Il tumore della tiroide è più comune in persone che sono state trattate per diversi motivi con radioterapia sul collo oppure che sono state esposte a ricadute di materiale radioattivo, come è accaduto dopo l’esplosione delle bombe atomiche nella Seconda Guerra Mondiale e dopo il disastro della centrale atomica di Černobyl o, più recentemente, quello che ha colpito la centrale atomica giapponese di Fukushima. Questo effetto delle radiazioni è particolarmente accentuato in età infantile o adolescenziale e pertanto in questa età bisogna evitare, se possibile, anche radiazioni mediche (come TC e radiografie), specie se interessano il collo.
Familiarità: È un fattore di rischio per questi tumori avere un parente stretto che lo ha avuto. La forma midollare può essere sporadica (colpire un singolo individuo) o familiare (presentarsi in più membri della stessa famiglia). A volte è associata ad altre neoplasie endocrine, come il feocromocitoma, gli adenomi e tumori del pancreas endocrino e delle paratiroidi: in tal caso prende il nome di sindrome delle neoplasie endocrine multiple (MEN). Oggi si conosce il gene alterato alla base di questa patologia, l’oncogene RET, e la sua mutazione viene trasmessa da genitori ai figli. I familiari dei pazienti colpiti da carcinoma midollare sono invitati a sottoporsi a visite specialistiche e al test genetico per verificare la presenza dell’alterazione di RET responsabile, appunto, della forma ereditaria.

Tipologie di Cancro Tiroideo

Esistono vari tipi di cancro tiroideo: il più frequente è la forma ben differenziata (papillare e follicolare) che rappresenta l’85-90 per cento dei casi, a cui si aggiungono la forma scarsamente differenziata (5-7 per cento), la forma midollare (5-7 per cento) e la forma indifferenziata o anaplastica (2-3 per cento).

La sopravvivenza è molto elevata nelle forme ben differenziate (oltre il 90 per cento dei pazienti è vivo a 10-15 anni dalla diagnosi, se vengono seguite le cure adeguate). Un po’ meno curabili sono le forme scarsamente differenziate, quella midollare e quella anaplastica.

Oggi i tumori della tiroide, oltre a essere classificati in base all’istotipo di origine, vengono classificati anche per la presenza o assenza di alterazioni molecolari (si parla di “tumori oncogene addicted”).

Sintomi e Diagnosi

Il segno più comune del tumore della tiroide è un nodulo isolato all’interno della ghiandola, che si sente con le dita se si tocca il collo in corrispondenza dell’organo. Non tutti i noduli tiroidei nascondono però forme di cancro, anzi nella grande maggioranza de casi si tratta di forme benigne di crescita ghiandolare. Si stima che solo il 5-10 per cento dei noduli tiroidei sia un tumore maligno.

In rari casi, generalmente i più aggressivi, il cancro può manifestarsi già all’esordio con una massa che cresce rapidamente e che può coinvolgere estesamente il collo, in corrispondenza sia della tiroide sia dei linfonodi latero-cervicali del collo. Questi ultimi possono essere spesso coinvolti anche nelle forme non gravi e devono essere esaminati con un’attenta ecografia nelle forme giovanili.

La funzione tiroidea non è quasi mai alterata dalla presenza dei noduli, siano essi benigni o maligni, e spesso il paziente non ha alcun disturbo specifico.

Esami Diagnostici

Esami ematici: Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue (FT3 e FT4) e il TSH, per accertare il funzionamento della tiroide. Gli ormoni aumentati possono essere a volte il segno di un tumore benigno iperfunzionante (adenoma tossico), facile da curare. Conviene sempre misurare almeno una volta anche gli autoanticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi per verificare che non vi siano concomitanti fenomeni di autoimmunità. Nel percorso diagnostico del nodulo tiroideo, si raccomanda di misurare almeno una volta la calcitonina che, se elevata, può suggerire la presenza di un carcinoma midollare della tiroide.
Ecografia: L’esame più semplice e specifico per studiare la tiroide è l’ecografia, che permette di identificare la presenza di noduli, anche molto piccoli, i rapporti del nodulo con la ghiandola e i tessuti circostanti (inclusi i linfonodi) e le loro caratteristiche. Oggi conosciamo le caratteristiche ecografiche dei noduli più a rischio di malignità (noduli “sospetti” all’ecografia).
Agoaspirato: In questo caso è consigliato eseguire un esame citologico (agoaspirato) purché il diametro del nodulo sia maggiore di un centimetro (l’esame non è consigliato per noduli al di sotto del centimetro se non molto “sospetti”). L’agoaspirazione viene eseguita sotto guida ecografica, il che consente di controllare la corretta posizione dell’ago introdotto attraverso la cute; l’esame delle cellule aspirate consentirà di definire il rischio di cancro.
Scintigrafia tiroidea: In casi particolari si esegue la scintigrafia tiroidea, con cui si valuta la capacità della tiroide (e di eventuali noduli) di captare lo iodio. Si può eseguire somministrando tecnezio o piccolissime quantità di iodio radioattivo. I noduli possono essere “freddi” alla scintigrafia se non hanno la capacità di captare il tracciante radioattivo oppure “caldi”, se captano molto tracciante, più del tessuto normale. Questi noduli sono iperattivi e spesso sono associati a un quadro di ipertiroidismo (adenoma tossico) e sono quasi sempre benigni. Solo il 5-10 per cento dei noduli freddi è maligno.
Tomografia computerizzata o risonanza del collo: Nel caso di gozzi con noduli di grandi dimensioni o di sospetto di invasione dei tessuti vicini, un ulteriore approfondimento diagnostico può essere ottenuto con una tomografia computerizzata o una risonanza del collo. Questi esami consentono infatti di mostrare più dettagliatamente i rapporti del nodulo con le strutture del collo e del mediastino (la parte superiore del torace) e lo stato dei linfonodi del collo.

Trattamento del Tumore della Tiroide

Per la cura del tumore della tiroide, la chirurgia è il trattamento di prima scelta. In genere si preferisce asportare tutta la ghiandola (tiroidectomia). Tuttavia, un piccolo carcinoma papillare o follicolare della tiroide può essere curato con un intervento conservativo di lobectomia, cioè l’asportazione del solo lato coinvolto, in particolare se l’altro lobo risulta essere perfettamente normale all’esame ecografico. Dopo l’intervento di tiroidectomia devono essere somministrati ormoni tiroidei in sostituzione di quelli che la ghiandola non può più produrre. I linfonodi coinvolti vengono ovviamente asportati, mentre si discute sull’opportunità di rimuoverli a scopo preventivo quando non si evidenzia il loro coinvolgimento nella malattia.

Oggi, per i tumori molto piccoli e senza fattori di rischio o coinvolgimento linfonodale si può adottare anche il sistema di osservazione attenta senza intervento, specie in pazienti di età avanzata.

La seconda linea di trattamento, per i tumori papilliferi o follicolari in cui si sospetta che dopo l’intervento sia rimasto del tessuto tumorale, consiste nel somministrare iodio radioattivo, a completamento delle procedure terapeutiche chirurgiche (ablazione del residuo postchirurgico). A differenza di qualche anno fa, quando la procedura ablativa con iodio radioattivo veniva eseguita sempre e indistintamente, oggi è riservata solo ai casi a rischio intermedio o alto di sviluppare una recidiva locale o metastasi a distanza. Il principio della terapia radiometabolica si basa sul fatto che le cellule tiroidee, tumorali ma ben differenziate, sono avide di iodio e per questo distrutte dalle radiazioni emesse dagli atomi di iodio radioattivo, attivamente captato e trasportato all’interno delle cellule tumorali stesse. Il trattamento radiometabolico con 131-I è particolarmente efficace e viene utilizzato al posto della classica radioterapia esterna. Questo trattamento è impiegato anche a scopo terapeutico per il trattamento delle metastasi. Esso può essere ripetuto varie volte, almeno fintanto che le lesioni metastatiche dimostrano capacità di captare lo iodio, anche se somministrazioni ripetute aumentano il rischio di sviluppare secondi tumori e, più raramente, leucemie.

La chemioterapia classica è ormai pressoché in disuso ed è sostanzialmente sostituita dalle nuove terapie a bersaglio molecolare. I farmaci più frequentemente usati appartengono alla famiglia degli inibitori delle tirosin-chinasi, il cui principale meccanismo di azione è il blocco della proliferazione cellulare e della crescita dei vasi che nutrono il tumore. Per i carcinomi differenziati (papillari, follicolari e scarsamente differenziati), che nel tempo diventano refrattari allo iodio radioattivo e non traggono più beneficio dalla terapia radiometabolica, sono prescrivibili lenvatinib e cabozantinib, a prescindere dalla presenza o meno di alterazioni geniche. La presenza di alterazioni molecolari (ad esempio, fusioni dei geni RET, NTRK e mutazioni di BRAF) può essere sfruttata per terapie di seconda linea.

Nel carcinoma midollare, in presenza di mutazioni del gene RET (presenti in quasi tutti i soggetti con forme tumorali ereditarie e nel 50 per cento circa delle forme sporadiche), selpercatinib è il trattamento di scelta. Il vandetanib rappresenta un’opzione alternativa. Nel carcinoma anaplastico con mutazione BRAFV600E (meno del 50 per cento dei casi) si usano dabrafenib e trametinib.

Per accedere a questi nuovi trattamenti, è importante poter effettuare un test molecolare per la ricerca delle alterazioni genomiche sul tessuto tumorale e, nelle forme ereditarie di carcinomi midollari, anche a livello ematico.

La Calcitonina: Funzioni e Importanza Diagnostica

La calcitonina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule C della tiroide, la cui funzione principale è regolare i livelli di calcio nel sangue abbassandoli. Essa contrasta l'azione dell'ormone paratiroideo, che invece incrementa i livelli di calcio nel sangue. L'ormone agisce a livello osseo e renale, esercitando funzioni per molti versi opposte a quelle ricoperte dal paratormone. In particolare, la calcitonina aumenta l'escrezione renale di fosforo e stimola il riassorbimento del calcio, favorendone la deposizione nelle ossa. Grazie a tali proprietà, la calcitonina si oppone al rialzo eccessivo della calcemia (parametro che esprime la concentrazione di Ca2+ nel plasma), aumentando la mineralizzazione ossea. In un unico termine la calcitonina ha proprietà ipocalcemizzanti.

La capacità della calcitonina di aumentare la resistenza ossea ha attirato l'interesse degli scienziati, grazie alle sue enormi potenzialità terapeutiche. Nonostante ciò, tutt'oggi rimangono ancora alcune ombre sul suo meccanismo di azione. Più discusso è il ruolo dell'ormone nella vita adulta. Pazienti sottoposti a rimozione della tiroide non mostrano infatti alterazioni significative della calcemia. Inoltre, anche individui iperproduttori di calcitonina non lamentano particolari sintomi riconducibili all'alterata omeostasi del calcio. Per tutti questi motivi, l'utilità della calcitonina nel trattamento dell'osteoporosi è controversa.

In caso di iperplasia benigna delle cellule C (patologia che causa l'aumento del numero delle cellule parafollicolari) o di carcinoma midollare della tiroide (tumore maligno delle cellule C della tiroide), la calcitonina sierica è caratteristicamente prodotta in eccesso. La misura della sua concentrazione nel sangue viene pertanto utilizzata nella diagnosi di tali condizioni.

La misura della calcitonina non è utile, invece, nella valutazione dello stato del metabolismo del calcio, poiché il suo ruolo nella regolazione dei livelli di calcio è di minore importanza rispetto a quello svolto dal paratormone e dall'1,25-diidrossivitamina D.

Valori Normali di Calcitonina

In generale, i valori normali per la calcitonina includono:

Per gli uomini: meno di 25 pg/mL (picogrammi per millilitro);
Per le donne: meno di 20 pg/mL.

I valori normali dei livelli di calcitonina possono variare a seconda del laboratorio. È importante fare riferimento al range specifico indicato nel referto del laboratorio che ha effettuato l'esame.

Interpretazione dei Livelli di Calcitonina

Avere un livello elevato di calcitonina non sembra avere effetti negativi sul tuo corpo o causare sintomi. Ma avere alti livelli di calcitonina può essere un segno di due condizioni rare, tra cui:

Carcinoma midollare della tiroide (CMT). Si tratta di un raro cancro alla tiroide che inizia nelle cellule C della tiroide, le cellule che producono calcitonina. Il CMT può far sì che queste cellule producano quantità eccessive di calcitonina.
Iperplasia delle cellule C. Si tratta di una condizione benigna (non cancerosa) che causa una crescita anomala delle cellule C. Il tessuto ingrossato può rilasciare calcitonina in eccesso. L'iperplasia delle cellule C può talvolta progredire fino a diventare Carcinoma midollare della Tiroide.

Novità dalla Ricerca

La ricerca lavora continuamente per trovare nuovi farmaci antitumorali più potenti e dotati di una maggiore tollerabilità per il paziente oncologico. Nello studio pubblicato dalla prestigiosa rivista internazionale “Cancers”, il gruppo del Prof. Giovanni Vitale, Direttore del Laboratorio Sperimentale di Ricerche di Neuroendocrinologia Geriatrica ed Oncologica di Auxologico, ha testato nuovi inibitori delle tirosin-chinasi.

La principale innovazione di questa ricerca è l'uso di un originale modello in vivo, basato sul trapianto di cellule tumorali in embrioni di zebrafish. Grazie alla trasparenza degli embrioni di questi pesciolini è possibile seguire in tempo reale l'effetto dei farmaci sulle cellule di carcinoma midollare della tiroide. Questo ha permesso di selezionare alcune nuove molecole molto promettenti, rappresentando un passo significativo per lo sviluppo di una terapia efficace nei pazienti affetti dal carcinoma midollare della tiroide.

Il Centro Tiroide di Auxologico

Il Centro Tiroide di Auxologico si avvale di un’équipe altamente specializzata che è in grado di accogliere e soddisfare tutte le richieste diagnostiche e terapeutiche relative alle malattie benigne e maligne della tiroide di pazienti da 1 anno di età fino all’età anziana. Le visite specialistiche vengono effettuate in tutte le sedi lombarde e piemontesi di Auxologico.

Gli specialisti del Centro Tiroide utilizzano strumenti e tecnologie d’avanguardia come le nuove terapie mediche antineoplastiche e le tecniche interventistiche mini-invasive (ablazione e alcolizzazione dei noduli tiroidei), e test molecolari e genetici in grado di predire la prognosi di determinate malattie o individualizzare le terapie, in modo da renderle più efficaci.

Tabella Riassuntiva: Tipologie di Tumore Tiroideo

Tipologia	Frequenza	Caratteristiche
Carcinoma Papillare	75%	Crescita lenta, metastasi ai linfonodi del collo.
Carcinoma Follicolare	15%	Metastasi a distanza.
Carcinoma Midollare	5-7%	Origina dalle cellule parafollicolari, elevati livelli di calcitonina.
Carcinoma Anaplastico	2-3%	Forma indifferenziata, aggressiva.